MTX-tasojen lasku glukarpidaasihoidon jälkeen DLBCL-potilailla, joilla on keskushermoston riski
MTX-tasojen aleneminen pienennetyllä glukarpidaasiannoksella hoidon jälkeen potilailla, joilla on DLBCL:n riski keskushermostolle ja jotka saavat HDMTX-jaksoja: avoin, interventio, ei-satunnaistettu, vaihe 2, pilotti, monikeskustutkimus
Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) on non-Hodgkinin lymfooman (NHL) aggressiivinen alaryhmä. Keskushermoston (CNS) osallisuus NHL-potilailla on vakava komplikaatio. Keskushermoston uusiutumista sairastavien potilaiden tulos on erittäin huono, ja eloonjäämisajan mediaani on 4-6 kuukautta.
Yksi tapa vähentää keskushermoston uusiutumista suuren riskin potilailla on systeemisen suuriannoksisen suonensisäisen (iv) metotreksaatin (HMTX) kemoterapian käyttö. Tällä hetkellä saatavilla olevat MTX-puhdistumamenetelmät, mukaan lukien dialyysipohjaiset menetelmät, ovat osoittaneet rajallista tehoa.
Glukarpidaasi hydrolysoi MTX:n inaktiivisiksi metaboliiteiksi, jotka metaboloituvat osittain maksassa, mikä tarjoaa vaihtoehtoisen reitin rajoittaa erittymistä munuaisten kautta.
Glukarpidaasin antaminen voisi estää MTX-toksisuuden kokonaisuudessaan sekä seuraavat seuraukset. Tämän tutkimuksen tavoitteena on analysoida 12 tunnin HDMTX:n jälkeen annetun 2 000 yksikön glukarpidaasia ennaltaehkäisevää vaikutusta MTX:n puhdistumaan ja MTX:ään liittyvän toksisuuden esiintyvyyteen ja vaikeusasteeseen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Glukarpidaasi hydrolysoi MTX:n terminaalisen glutamaattijäännöksen inaktiivisiksi metaboliiteiksi [4-deoksi-4-amino-N10-metyylipteroiinihappo (DAMPA) ja glutamiinihappo], jotka metaboloituvat osittain maksassa, mikä tarjoaa vaihtoehtoisen reitin rajoittaa erittymistä munuaisten kautta.
Glukarpidaasin antaminen aiheuttaa kliinisesti merkittävän 99 %:n tai suuremman jatkuvan MTX:n vähenemisen, joka on välitön useimmilla potilailla, joista 87 %:lla seerumin MTX-pitoisuus pienenee ≥ 95 % mediaanilla 15 minuuttia glukarpidaasin jälkeen. Glukarpidaasin varhainen antaminen voisi välttää MTX:n myrkyllisyys kokonaisuudessaan sekä seuraavat seuraukset. Tämän tutkimuksen tavoitteena on analysoida 12 tunnin HDMTX:n jälkeen annetun 2 000 yksikön glukarpidaasia ennaltaehkäisevää vaikutusta MTX:n puhdistumaan ja MTX:hen liittyvän toksisuuden esiintyvyyteen ja vakavuuteen.
Normaalin kliinisen käytännön mukaan potilaat saavat hoitotarkoituksessa rituksimabisyklofosfamidia, doksorubisiinia, vinkristiiniä ja prednisonia (R-CHOP) standardiprotokollalla 21 päivän syklissä (yhteensä 6 sykliä) sekä 3 systeemistä laskimonsisäistä MTX-infuusiota. annoksella 3 g/m2 keskushermoston ehkäisyyn (HDMTX) sykleissä 1, 3 ja 5.
Glukarpidaasin enimmäismäärä on 2 000 yksikköä annosta kohti (kahdessa 1 000 yksikön injektiopullossa), joka annetaan yhtenä laskimonsisäisenä (IV) bolusinjektiona 5 minuutin aikana. Glukarpidaasia annetaan 12 tuntia kunkin HDMTX:n jälkeen jaksoissa 1, 3 ja 5.
Hematologian ja biokemian kliininen laboratorioarviointi suoritetaan tämän tutkimuksen jokaisessa vaiheessa paikallisen laboratoriomenetelmän mukaisesti haittatapahtumien (AE) tai vakavien haittatapahtumien (SAE) esiintymisen määrittämiseksi haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 5.0 mukaisesti. (CTCAE 5.0).
Vakiintuneen käytännön mukaan veren MTX-tasoja seurataan paikallisella laboratoriomenetelmällä, joka on jo käytössä tätä tarkoitusta varten. Lisäksi verinäytteet MTX-tasojen analysoimiseksi LC-MS/MS:llä tulisi ottaa eri ajankohtina.
Siksi MTX:n puhdistuman farmakokineettiseen tutkimukseen sisältyy MTX-plasmatason kvantifiointi ennen glukarpidaasin antamista ja sen jälkeen, arvioituna nestekromatografia-tandemmassaspektrometrialla (LC-MS/MS), jonka suoritti Eurofins|ADME Bioanalyses. Keräysajat määritellään seuraavasti:
T0 on aika, joka on 12 tuntia MTX-infuusion alkamisesta, suhteessa T0:aan. Kuten aiemmin mainittiin, plasman MTX-tasot mitataan:
- T0 (pre-glukarpidaasi i.v. injektio) Sitä pidetään plasman maksimi MTX-tasona
- T0+15 minuuttia (15 minuuttia glukarpidaasin antamisen jälkeen)
- T0+6 tuntia (6 tuntia glukarpidaasin antamisen jälkeen)
- T0+ 12 tuntia (12 tuntia glukarpidaasin antamisen jälkeen)
- T0+ 24 tuntia (24 tuntia glukarpidaasin antamisen jälkeen Glukarpidaasin vastaiset vasta-aineet (ADA) arvioidaan 12 tuntia MTX-infuusioiden alkamisen jälkeen ennen glukarpidaasin antamista (viittaus T0:aan) ja seurantakäynnillä 3. kuukaudella (RCHOP-hoidon päätyttyä) ). Jos vasta-aineille saadaan positiivinen vaste milloin tahansa, glukarpidaasin immuunivasteen arviointi sisältää glukarpidaasi-immunogeenisyyden kvantifioinnin, joka on arvioitu Eurofins|ADMEBioanalysesin suorittamalla neutralointimäärityksellä.
Tilastolliset analyysit tehdään käytettävissä olevien tietojen perusteella, käyttämättä puuttuvien arvojen syöttämistä koskevia tekniikoita, vaan kuvaamalla kunkin analyysin puuttuvien arvojen lukumäärää. Kaikki tilastolliset testit suoritetaan merkitsevyystasolla α = 0,05, ellei toisin mainita.
Ensisijainen tulos arvioidaan MTX-tasojen kuvaavalla analyysillä: - Kategorisena muuttujana: >95 % MTX:n väheneminen (kyllä/ei) 6 tunnin kuluttua 2 000 yksikön glukarpidaasia annosta. Lisäksi ensisijaisia sivutuloksia arvioidaan MTX-tasojen kuvaavalla analyysillä: - Numeerisena muuttujana: MTX µmol/l ennen ja jälkeen 15 minuuttia, 6 tuntia, 12 tuntia ja 24 tuntia 2 000 yksikön glukarpidaasia antamisen jälkeen. . - Numeerisena muuttujana: MTX:n muutos lähtötasosta yksikkönä µmol/l 15 minuutin, 6 tunnin, 12 tunnin ja 24 tunnin kuluttua 2 000 yksikön glukarpidaasia antamisen jälkeen. - Kategorisena muuttujana: >95 % MTX:n lasku (kyllä/ei) 15 minuutin, 12 tunnin ja 24 tunnin kuluttua 2 000 yksikön glukarpidaasia antamisen jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Madrid, Espanja, 28034
- Hospital Universitario Ramon Y Cajal
-
Madrid, Espanja, 28033
- MD Anderson
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18-70-vuotiaat koehenkilöt
- Potilaat, joilla on diagnosoitu diffuusi suuri B-solulymfooma
- Potilaat, joilla on suuri keskushermostovaurion riski (> 2 solmukkeen ulkopuolista kohtaa plus kohonnut LDH tai/ja riskialttiit ekstrasolmuakohdat, mukaan lukien kivekset, sivuonteloiden, rinnat, maksa, lisämunuaiset ja munuaiset)
- Potilaat, jotka saavat HDMTX:ää (kolme sykliä) R-CHOP-hoito-ohjelman mukaisesti (6 sykliä), jotka on määrätty normaalin kliinisen käytännön mukaisesti
- Fokaalisten neurologisten merkkien puuttuminen
- Keskushermoston puuttuminen määritettynä aivo-selkäydinnesteen (CSF) sytometrialla ennen hoidon aloittamista
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0-2
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä 1800-7500/µL, verihiutaleiden määrä 130 000-450 000/µL, hemoglobiini 13,5-18 g/dl,
- Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
- Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2 x ULN. Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) ja/tai alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (kuukautisista menopaussin jälkeiseen aikaan [eli kuukautisten puuttuminen 12 kuukauteen vaihtoehtoisesta lääketieteellisestä syystä], elleivät ne ole pysyvästi steriilejä) ja miehillä erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttö (raittius, hormonaalinen ehkäisy, intramuskula). - kohdunsisäinen laite [IUD], kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä [IUS] tai itsensä tai kumppanin anatominen steriiliys), joka on tehty 3 kuukauden aikana viimeisestä IMP-annosta.
Poissulkemiskriteerit:
- Pahanlaatuiset sairaudet, muut kuin ne, joita hoidetaan tässä tutkimuksessa. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat pahanlaatuiset kasvaimet, joita hoidettiin parantavasti ja jotka eivät ole uusiutuneet 2 vuoden kuluessa hoidon päättymisestä.
- Potilaat, jotka kärsivät sydän- ja verisuonitaudeista (rytmihäiriöt, aikaisempi sydämen vajaatoiminta, tromboembolinen sairaus)
- Aikaisempi hoito glukarpidaasilla
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Samanaikainen hoito aineilla, jotka vaikuttavat metotreksaatin metaboliaan tai erittymiseen
- Tunnettu intoleranssi/yliherkkyys glukarpidaasille tai jollekin sen apuaineelle.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Glukarpidaasi, metotreksaatti, R-CHOP
Glukarpidaasi 2000 yksikköä per annos.
IV.
Bolusinjektio 5 minuutin aikana.
Annetaan 12 tuntia jokaisen HDMTX-syklin jälkeen, enintään 3 sykliä.
|
2 injektiopulloa, joissa on 1000 yksikköä injektiopulloa kohti
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttavat merkittävän muutoksen veren MTX-tasoissa (yli 95 %:n lasku veren MTX-tasoissa) 6 tunnin kuluttua glukarpidaasin antamisesta
Aikaikkuna: 6 tuntia
|
Kategorisena muuttujana: >95 % MTX:n väheneminen (kyllä/ei) 6 tunnin kuluttua 2 000 yksikön glukarpidaasia annosta.
|
6 tuntia
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muuttaa veren MTX-tasoja, jotka saavutetaan 15 minuutin, 6 tunnin, 12 tunnin ja 24 tunnin kohdalla glukarpidaasin annon jälkeen
Aikaikkuna: 15 minuuttia, 6 tuntia, 12 tuntia, 24 tuntia
|
Numeerisena muuttujana: MTX µmol/l ennen ja jälkeen 15 minuuttia, 6 tuntia, 12 tuntia ja 24 tuntia 2000 yksikön glukarpidaasia antamisen jälkeen.
|
15 minuuttia, 6 tuntia, 12 tuntia, 24 tuntia
|
|
Niiden potilaiden osuus, joiden veren MTX-tasot laskivat yli 95 % glukarpidaasin annon jälkeen
Aikaikkuna: 15 minuuttia, 6 tuntia, 12 tuntia, 24 tuntia
|
Numeerisena muuttujana: MTX:n muutos lähtötilanteesta µmol/l 15 minuutin, 6 tunnin, 12 tunnin ja 24 tunnin kuluttua 2 000 yksikön glukarpidaasia antamisen jälkeen.
|
15 minuuttia, 6 tuntia, 12 tuntia, 24 tuntia
|
|
Niiden potilaiden osuus, jotka saavuttavat kliinisesti merkittävän laskun (CIR) veren MTX-tasossa 15 minuutin, 6 tunnin, 12 tunnin ja 24 tunnin kuluttua glukarpidaasin annosta.
Aikaikkuna: 15 minuuttia, 6 tuntia, 12 tuntia, 24 tuntia
|
CIR määritellään veren MTX-pitoisuuden laskuna arvoon ≤ 1 µmol/L glukarpidaasin jälkeisinä aikapisteinä.
Kategorisena muuttujana: veren MTX-pitoisuuden lasku arvoon ≤ 1 µmol/L (kyllä/ei) 15 minuutin, 6 tunnin, 12 tunnin ja 24 tunnin kuluttua 2 000 yksikön glukarpidaasia antamisen jälkeen.
|
15 minuuttia, 6 tuntia, 12 tuntia, 24 tuntia
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Adolfo De la Fuente, PD, MD Anderson
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Kemiallisesti aiheutetut häiriöt
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfooma, non-Hodgkin
- Lymfooma
- Lymfooma, B-solu
- Lymfooma, suuri B-solu, diffuusi
- Lääkkeisiin liittyvät sivuvaikutukset ja haittavaikutukset
Muut tutkimustunnusnumerot
- MDA-BTG-2020-01
- 2020-004450-30 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Glukarpidaasi 1000 UNT [Voraxaze]
-
University of BasrahValmis