CNS 위험이 있는 DLBCL 환자에서 글루카르피다제 치료 후 MTX 수준 감소

글루카르피다아제는 MTX의 말단 글루타메이트 잔기를 간에서 부분적으로 대사되는 비활성 대사산물[4-데옥시-4-아미노-N10-메틸프테로산(DAMPA) 및 글루탐산]으로 가수분해하여 신장 배설을 제한하는 대체 경로를 제공합니다.

글루카르피다제를 투여하면 대부분의 환자에서 임상적으로 중요한 99% 이상의 지속적인 MTX 감소가 즉시 발생하며, 이들 중 87%는 글루카르피다제 투여 후 중앙값 15분에 혈청 MTX 농도가 95% 이상 감소했습니다. 글루카르피다제를 조기 투여하면 MTX를 피할 수 있습니다. 독성뿐만 아니라 다음과 같은 결과도 발생합니다. 본 연구의 목적은 HDMTX 투여 12시간 후 Glucarpidase 2,000 단위를 투여하여 MTX 제거율과 MTX 관련 독성 발생률 및 중증도에 대한 예방 효과를 분석하는 것입니다.

일반적인 임상 관행에 따르면, 환자는 21일 주기(총 6주기)의 표준 프로토콜에 따라 치료 목적 리툭시맙 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(R-CHOP)과 전신 정맥 MTX 3회 주입을 받게 됩니다. 1주기, 3주기, 5주기에서 CNS 예방(HDMTX)을 위해 3g/m2의 용량을 사용합니다.

글루카르피다제는 5분에 걸쳐 단일 정맥(IV) 볼루스 주사로 제공되는 용량당 2,000단위(바이알당 1,000단위의 바이알 2개)로 제한됩니다. 글루카르피다제는 주기 1, 3, 5에서 각 HDMTX 후 12시간 후에 투여됩니다.

혈액학 및 생화학에 대한 임상 실험실 평가는 부작용에 대한 공통 용어 기준 버전 5.0에 따라 부작용(AE) 또는 심각한 부작용(SAE)의 발생을 확인하기 위해 현지 실험실 방법에 따라 본 연구의 각 단계에서 수행됩니다. (CTCAE 5.0).

표준 관행에 따르면, 혈액 MTX 수준은 이러한 목적을 위해 이미 시행되고 있는 현지 실험실 방법에 따라 모니터링됩니다. 또한, LC-MS/MS에 의한 MTX 수준 분석을 위한 혈액 샘플은 서로 다른 시점에서 채취되어야 합니다.

따라서 MTX 제거에 대한 약동학 연구에는 Eurofins|ADME Bioanalyses에서 수행한 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 분석으로 평가한 글루카르피다제 투여 전후의 MTX 혈장 수준 정량화가 포함됩니다. 수집 시간은 다음과 같이 정의됩니다.

T0는 T0를 기준으로 MTX 주입 시작 후 12시간이 경과한 시간이다. 앞서 언급한 바와 같이 혈장 MTX 수준은 다음과 같이 측정됩니다.

• T0(프리-글루카르피다제 i.v. 주입) 최대 혈장 MTX 수준으로 간주됩니다.
• T0+15분(글루카르피다제 투여 종료 후 15분)
• T0+6시간(글루카르피다아제 투여 후 6시간)
• T0+ 12시간(글루카르피다제 투여 후 12시간)
• T0+ 24시간(글루카르피다제를 투여한 후 24시간) 항체 항글루카르피다제(ADA)는 글루카르피다제 투여 전(T0 참조) MTX 주입을 시작한 후 12시간과 3개월째(RCHOP 치료 종료 후) 후속 방문 시 평가됩니다. ). 어떤 시점에서든 항체에 대해 양성 반응이 나타나는 경우, 글루카르피다제에 대한 면역 반응 평가에는 Eurofins|ADMEBioanalyses에서 수행한 중화 분석으로 평가한 글루카르피다제 면역원성의 정량화가 포함됩니다.

통계 분석은 결측값을 입력하는 기술을 사용하지 않고 각 분석에 대한 결측값 수를 설명하는 사용 가능한 데이터를 기반으로 수행됩니다. 모든 통계 테스트는 별도로 명시하지 않는 한 α = 0.05의 유의 수준에서 수행됩니다.

일차 결과는 MTX 수준의 기술 분석을 통해 평가됩니다. - 범주형 변수: 글루카르피다제 2,000단위 투여 후 6시간 후 MTX가 >95% 감소(예/아니요). 또한 공동 일차 결과는 MTX 수준에 대한 설명 분석을 통해 평가됩니다. - 수치 변수: 글루카르피다제 2,000단위 투여 전후 15분, 6시간, 12시간 및 24시간 전후의 MTX(μmol/L) . - 수치 변수: 글루카르피다제 2,000 단위 투여 후 15분, 6시간, 12시간 및 24시간 후 기준선 대비 MTX 변화(μmol/L). - 범주형 변수: Glucarpidase 2,000 단위 투여 후 15분, 12시간, 24시간 후 MTX가 >95% 감소(예/아니요).