Reducción de los niveles de MTX después del tratamiento con glucarpidasa en pacientes con LDCBG con riesgo de afectación del SNC

La glucarpidasa hidroliza el residuo terminal de glutamato del MTX a metabolitos inactivos [ácido 4-desoxi-4-amino-N10-metilpteroico (DAMPA) y ácido glutámico] que se metabolizan parcialmente en el hígado, proporcionando así una ruta alternativa de limitación de la excreción renal.

La administración de glucarpidasa causa una reducción sostenida de MTX clínicamente importante del 99 % o más, siendo inmediata en la mayoría de los pacientes; el 87 % de ellos experimenta una reducción ≥ 95 % en la concentración sérica de MTX en una mediana de 15 minutos después de la glucarpidasa. La administración temprana de glucarpidasa podría evitar el MTX. toxicidad en su conjunto así como las siguientes consecuencias. El objetivo de este estudio es analizar el efecto profiláctico de 2000 unidades de glucarpidasa administradas después de 12 horas de HDMTX sobre el aclaramiento de MTX y sobre la incidencia y gravedad de la toxicidad relacionada con MTX.

Según la práctica clínica habitual, los pacientes recibirán con intención curativa rituximab ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP) mediante protocolo estándar en un ciclo de 21 días (un total de 6 ciclos), más 3 infusiones de MTX intravenoso sistémico. a una dosis de 3 g/m2 para profilaxis del SNC (HDMTX) en los ciclos 1, 3 y 5.

La glucarpidasa tendrá un límite de 2000 unidades por dosis (en dos viales de 1000 unidades/vial) administradas como una única inyección intravenosa (IV) en bolo durante 5 minutos. La glucarpidasa se administrará 12 horas después de cada HDMTX en los ciclos 1, 3 y 5.

Se realizará una evaluación de laboratorio clínico de hematología y bioquímica en cada paso de este estudio, de acuerdo con el método de laboratorio local, para determinar la ocurrencia de eventos adversos (EA) o eventos adversos graves (SAE) siguiendo los Criterios de terminología común para eventos adversos versión 5.0 (CTCAE 5.0).

Según la práctica habitual, los niveles de MTX en sangre se controlarán según el método de laboratorio local, ya establecido para este fin. Además, las muestras de sangre para el análisis de los niveles de MTX mediante LC-MS/MS deben extraerse en diferentes momentos.

Por lo tanto, el estudio farmacocinético del aclaramiento de MTX incluye una cuantificación del nivel plasmático de MTX antes y después de la administración de glucarpidasa, evaluado mediante análisis de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) realizado por Eurofins|ADME Bioanalyses. Los tiempos de recogida se definen como se describe:

T0 es el tiempo 12 horas después del inicio de la infusión de MTX, con referencia a T0. Como se mencionó anteriormente, los niveles plasmáticos de MTX se medirán en:

• T0 (pre-glucarpidasa i.v. inyección) Se considerará nivel máximo de MTX en plasma
• T0+15 minutos (15 minutos después del final de la administración de glucarpidasa)
• T0+6 horas (6 horas después de administrar glucarpidasa)
• T0+ 12 horas (12 horas después de administrar Glucarpidasa)
• T0+ 24 horas (24 horas después de la administración de glucarpidasa). Los anticuerpos anti-glucarpidasa (ADA) se evaluarán 12 horas después de que comiencen las infusiones de MTX antes de la administración de glucarpidasa (referencia a T0) y en la visita de seguimiento al mes 3 (después de finalizar el tratamiento con RCHOP). ). En caso de una respuesta positiva a los anticuerpos en cualquier momento, la evaluación de la respuesta inmune a la glucarpidasa incluye una cuantificación de la inmunogenicidad de la glucarpidasa evaluada mediante un ensayo de neutralización realizado por Eurofins|ADMEBioanalyses.

Los análisis estadísticos se realizarán en base a los datos disponibles, sin utilizar técnicas para ingresar valores faltantes, pero describiendo el número de valores faltantes para cada análisis. Todas las pruebas estadísticas se realizarán a un nivel de significancia de α = 0,05, a menos que se indique específicamente lo contrario.

El resultado primario se evaluará mediante un análisis descriptivo de los niveles de MTX: - Como variable categórica: reducción >95% de MTX (sí/no) después de 6 horas después de la administración de 2.000 unidades de glucarpidasa. Además, los resultados coprimarios se evaluarán mediante un análisis descriptivo de los niveles de MTX: - Como variable numérica: MTX en µmol/L antes y después de 15 minutos, 6 horas, 12 horas y 24 horas después de la administración de 2.000 unidades de glucarpidasa . - Como variable numérica: cambio de MTX desde el inicio en µmol/L después de 15 minutos, 6 horas, 12 horas y 24 horas después de la administración de 2000 unidades de glucarpidasa. - Como variable categórica: reducción >95% de MTX (sí/no) a los 15 minutos, 12 horas y 24 horas de la administración de 2.000 unidades de Glucarpidasa.