モルフォマーベースのα-シヌクレイン PET トレーサーの最適化

目的:

現在、α-シヌクレインの病理を日常生活で検出する方法は存在しないため、パーキンソン病 (PD) および密接に関連するシヌクレイン病、レビー小体型認知症 (DLB) および多系統萎縮症 (MSA) の診断は臨床診断です。ドーパミン（F-DOPA）イメージングとバイオマーカー（脳脊髄液神経フィラメント軽鎖など）によって裏付けられていますが、最終的な診断は脳の死後調査まで確実ではありません。

この研究の一般的な目的は、α-シヌクレイン用に新しく開発された陽電子放射断層撮影法 (PET) トレーサーを評価し、PD、DLB、MSA の根底にある病理を検出するトレーサーの能力を研究することです。 PET トレーサーが確実に病理を検出できれば、このトレーサーが PD、DLB、および MSA の将来の臨床試験に役立つことが期待されます。

主な目的

• [18F]ACI-3847 PETを使用して、MSA、DLBおよびパーキンソン病における脳のα-シヌクレイン負荷をin vivoで評価する

二次的な目的

• これらの患者における、[18F]ACI-3847 PETによって評価されたα-シヌクレイン負荷と、認知障害および神経症状の重症度を含む臨床的特徴との間の相関関係を調査すること
• α-シヌクレインをコードする遺伝子の重複を伴​​うパーキンソン病症例において、[18F]ACI-3847 PETによって評価されるα-シヌクレインの病理を検出する

バックグラウンド：

臨床症状: 神経変性障害は主に高齢者に影響を及ぼし、60 歳以上の人口の約 1% が PD に影響されます。 DLB は過少診断されている可能性がありますが、認知症専門センターの患者の約 10% を占めています。 MSA はよりまれであり、PD と間違われることがよくありますが、予後はさらに不良です。 MSA の予後は不良であるため、できるだけ早期に正しい診断を下すことが重要です。

PD、DLB、および MSA の診断は、今日では主に臨床診断となっています。 PD の診断は、症状の 3 つの症状、つまり固縮、安静時振戦、運動緩慢、およびそれに続くレボドパ治療に対する症状の迅速かつ持続的な反応に基づいて行われます。 さらに、ドーパミン作動性ニューロンの喪失は、ドーパミン貯蔵能力の PET イメージング (18F-DOPA PET) で視覚化できます。 PD の症状発現時には、ドーパミン作動性細胞の 50 ～ 70% がすでに失われていると推定されており、病気の治療を成功させて病気の進行を止めたり遅らせたりすることがより困難になります。 MSA は PD と同様の症状を引き起こすため、PD と間違われることがよくありますが、患者は徐々に自律神経失調症も発症し、心拍数や血圧が変動し、起立性血圧の低下による転倒を引き起こします。 F-DOPA PETでは、中脳におけるドーパミン作動性細胞の喪失が再び示されていますが、MSAではレボドーパ反応が大幅に減衰しています。 DLB では、同様の運動緩慢と固縮の症状が見られますが、初期には認知の変化や幻覚も見られます。

神経病理学: PD、DLB、MSA はすべて、脳内のα-シヌクレインの凝集によって引き起こされます。 PDでは中脳と脳幹が最初に影響を受け、病気の後半では病状が新皮質全体に広がります。 DLB では、α-シヌクレインは、中脳に加えて、後頭新皮質および辺縁系の脳構造にも関与することがよくあります。 MSA では、病理は脳幹と大脳基底核に影響を与えますが、小脳にも影響を与えることがよくあります。

診断の精密検査: 前述したように、今日では、診断や生存中のα-シヌクレインを検証する信頼できる方法はありません。 この研究では、中脳におけるドーパミン産生細胞の損失を検出するための今日の最先端技術である 18F-DOPA PET も含めます。 18F-DOPA PETは診断精度を強化しますが、18F-DOPA PETを診断に使用する場合でもまだ落とし穴があります。 たとえば、パーキンソン関連疾患である進行性核上性麻痺 (PSP) および大脳皮質基底核変性症 (CDB) は、どちらも運動緩慢や固縮などの PD 様症状に加えて、ドーパミン細胞の減少と 18F-DOPA 保持の減少を示しますが、両方が引き起こされるものです。 α-シヌクレイン病理学ではなく、タウ病理学による。 パーキンソニズムの診断の一部の診断精度はせいぜい中等度であり、多くの診断は解剖時に修正する必要があることがよく知られています。

私たちの希望は、[18F]ACI-3847 PETが長期的にはPSPとCBDに対する鑑別診断に役立つことだけでなく、PD、DLB、MSAにおけるα-シヌクレイン蓄積の異なるパターンが追跡に有用なツールとなることです。シヌクレイノパチー内での疾患の進行。

治療試験: 現在、PD、DLB、または MSA を遅らせたり停止したりする治療法はありません。 治療法を開発するために多大な努力が払われています（例： 免疫療法）、罹患患者の脳から凝集したα-シヌクレインを除去します。 しかし、そのような治療が実際に生きた人間の脳内の異常なα-シヌクレインのレベルに影響を与えるかどうかを研究するために使用できる方法は今日利用できません。 [18F]ACI-3847 PETでα-シヌクレインの凝集体を可視化できれば、将来的には新しい治療法で生きている人間の脳からα-シヌクレインを除去できるかどうかを評価するために使用できる可能性がある。

参加者：

PD、DLB、MSA、PSP、CBDの患者と健康対照。

包含基準 - 患者

• 年齢は50～100歳。
• PD、DLB、MSA、PSP、または CBS の基準を満たします。
• 患者が研究情報と認知テストを完全に理解するために通訳が必要ない程度にスウェーデン語を話し、理解します。

除外基準 - 患者

• 末期がんなどの重大な不安定な全身疾患または臓器不全により、研究への参加が困難になっている。
• 現在の重大なアルコールまたは薬物の乱用。
• MRIやPETの拒否。

包含基準 - 健康な対照

• 年齢 50～100歳
• 認知障害に特別な関心を持つ医師によって評価された、認知症状またはパーキンソニズムの欠如。
• 患者が研究情報や認知機能検査を完全に理解するために通訳が必要ない程度にスウェーデン語を話し、理解できる。

除外基準 - 健全な対照

• 末期がんなどの重大な不安定な全身疾患または臓器不全により、研究への参加が困難になっている。
• 重大な神経疾患や精神疾患はありません。
• 現在の重大なアルコールまたは薬物の乱用。
• MRIやPETの拒否。

方法:

陽電子放射断層撮影法 [18F]ACI-3847 PET (α-シヌクレイン PET) がすべての参加者に実施されます。 185 MBq (5 mCi) [18F]ACI-3847 を静脈カテーテルを介して静脈内注射します。 データ収集は注射時に開始され、100 分間 (0 ～ 100 分) にわたって継続されます。 この間、患者はできるだけ動かないようにする必要があります。 画像データは、GE Discovery MI PET/CT カメラでリスト モード データ (生データ) として収集され、収集と減衰補正後に再構成されます。 動脈サンプリングは、一部の個人に対して実行されます。

残存するドーパミン産生細胞を評価するための [18F]DOPA PET は、185 MBq (5 mCi) [18F]DOPA の静脈内注射によって実行されます。 データ収集は、注射時に開始して 110 分間継続するか、注射の 90 分後に開始して 20 分間継続します。 このスキャンでは動脈血のサンプリングは必要ありません。

参加者全員に磁気共鳴画像法 3 テスラ MRI (Siemens Prisma) が実施されます。 コントラスト増強剤は使用されません。