Оптимизация ПЭТ-трейсеров альфа-синуклеина на основе морфомеров

Цели:

На сегодняшний день нет возможности выявить а-синуклеиновую патологию при жизни, поэтому диагнозы болезни Паркинсона (БП) и близкородственных синуклеинопатий Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) и Множественная системная атрофия (МСА) являются клиническими диагнозами, которые могут быть подтверждается визуализацией дофамина (F-DOPA) и биомаркерами (например, легкая цепь нейрофиламента спинномозговой жидкости), но когда окончательный диагноз не является точным до посмертного исследования головного мозга.

Общая цель этого исследования состоит в том, чтобы оценить недавно разработанные индикаторы позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для альфа-синуклеина и изучить способность индикатора обнаруживать основную патологию при БП, ДТЛ и МСА. Если индикаторы ПЭТ смогут надежно обнаружить патологию, мы надеемся, что эти индикаторы помогут в будущих клинических испытаниях БП, DLB и MSA.

Основная цель

• для оценки нагрузки a-синуклеином в головном мозге in vivo с помощью [18F]ACI-3847 ПЭТ при МСА, ДЛБ и болезни Паркинсона

Второстепенные цели

• изучить корреляцию у этих пациентов между нагрузкой a-синуклеином, оцененной с помощью ПЭТ [18F]ACI-3847, и клиническими признаками, включая когнитивные нарушения и тяжесть неврологических симптомов.
• для выявления патологии а-синуклеина, оцениваемой с помощью ПЭТ [18F]ACI-3847, при болезни Паркинсона с дупликацией гена, кодирующего а-синуклеин

Фон:

Клиническая картина: нейродегенеративные заболевания в основном поражают пожилых людей, и примерно 1% населения старше 60 лет страдает БП. DLB, вероятно, не диагностируется, но составляет примерно 10% пациентов в условиях специализированного центра деменции. МСА встречается реже и часто ошибочно принимается за болезнь Паркинсона, но имеет гораздо худший прогноз. Из-за плохого прогноза MSA важно как можно раньше поставить правильный диагноз.

Диагнозы БП, DLB и MSA сегодня в основном являются клиническими диагнозами. Диагноз БП основывается на триаде симптомов: ригидности, треморе покоя и брадикинезии движений, за которыми следует быстрый и устойчивый ответ симптомов на лечение леводопой. Кроме того, потерю дофаминергических нейронов можно визуализировать с помощью ПЭТ-визуализации емкости хранения дофамина (ПЭТ с 18F-ДОФА). Было подсчитано, что при появлении симптомов БП 50-70% дофаминергических клеток уже утрачены, что затрудняет успешное лечение заболевания, чтобы остановить или замедлить его прогрессирование. МСА вызывает те же симптомы, что и БП, и его часто ошибочно принимают за БП, но у пациентов постепенно также развивается вегетативная недостаточность с различной частотой сердечных сокращений и артериальным давлением, вызывая падения из-за ортостатических падений артериального давления. ПЭТ с F-DOPA снова показывает потерю дофаминергических клеток в среднем мозге, но реакция на леводопу значительно ослаблена при MSA. DLB проявляет сходные симптомы брадикинезии и ригидности, а также ранние изменения когнитивных функций и зрительные галлюцинации.

Нейропатология: БП, ДТЛ и МСА вызываются агрегацией а-синуклеина в головном мозге. При БП сначала поражаются средний и ствол головного мозга, а в дальнейшем при заболевании патология распространяется на всю неокортекс. В DLB a-synuclein часто также вовлекает затылочную неокортекс и лимбические структуры мозга в дополнение к среднему мозгу. При МСА патология поражает ствол головного мозга и базальные ганглии, а также часто мозжечок.

Диагностическое обследование: Как было сказано ранее, сегодня нет надежного способа проверить диагнозы или а-синуклеин в жизни. В это исследование мы также включим ПЭТ с 18F-ДОФА, который на сегодняшний день является самым современным методом для обнаружения потери клеток, продуцирующих дофамин, в среднем мозге. ПЭТ с 18F-ДОФА повысит точность диагностики, но даже при использовании ПЭТ с 18F-ДОФА для диагностики остаются подводные камни. Например, заболевания, связанные с болезнью Паркинсона, прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) ​​и кортикобазальная дегенерация (КБД), которые демонстрируют потерю дофаминовых клеток и снижение удержания 18F-ДОФА в дополнение к симптомам, подобным БП, таким как брадикинезия и ригидность, но оба они вызваны тау-патологией, а не а-синуклеиновой патологией. Хорошо известно, что диагностическая точность некоторых диагнозов при паркинсонизме в лучшем случае умеренная и что многие диагнозы должны быть исправлены при вскрытии.

Мы надеемся, что ПЭТ [18F]ACI-3847 в долгосрочной перспективе поможет в дифференциальной диагностике ПСП и КБД, а также что различные модели накопления а-синуклеина при БП, ДЛБ и МСА обеспечат полезный инструмент для отслеживания прогрессирование заболевания в рамках синуклеинопатий.

Испытания лечения: в настоящее время нет методов лечения, которые замедляют или останавливают болезнь Паркинсона, DLB или MSA. Предпринимаются большие усилия по разработке методов лечения (например, иммунотерапии), которые удаляют агрегированный а-синуклеин из мозга пораженных пациентов. Однако на сегодняшний день нет доступных методов, которые можно было бы использовать для изучения того, действительно ли такие методы лечения влияют на уровни аномального а-синуклеина в мозгу живого человека. Если [18F]ACI-3847 ПЭТ может визуализировать агрегаты α-синуклеина, то в будущем ее можно будет использовать для оценки того, могут ли новые методы лечения удалять α-синуклеин из мозга живых людей.

Участники:

Пациенты с PD, DLB, MSA, PSP и CBD и здоровые контроли.

Критерии включения - пациенты

• Возраст 50-100 лет.
• Соответствуют критериям PD, DLB, MSA, PSP или CBS.
• Говорит и понимает по-шведски в такой степени, что пациенту не нужен был переводчик, чтобы полностью понять информацию исследования и когнитивные тесты.

Критерии исключения - пациенты

• Серьезное нестабильное системное заболевание или органная недостаточность, например неизлечимый рак, что затрудняет участие в исследовании.
• Текущее значительное злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами.
• Отказ от МРТ или ПЭТ.

Критерии включения - здоровые контроли

• Возраст 50-100 лет
• Отсутствие когнитивных симптомов или паркинсонизма по оценке врача, проявляющего особый интерес к когнитивным расстройствам.
• Говорит и понимает по-шведски в такой степени, что пациенту не требуется переводчик для полного понимания информации исследования и когнитивных тестов.

Критерии исключения - здоровые контроли

• Серьезное нестабильное системное заболевание или органная недостаточность, например неизлечимый рак, что затрудняет участие в исследовании.
• Нет серьезных неврологических или психических заболеваний.
• Текущее значительное злоупотребление алкоголем или психоактивными веществами.
• Отказ от МРТ или ПЭТ.

Методы:

Всем участникам будет проведена позитронно-эмиссионная томография [18F]ACI-3847 ПЭТ (ПЭТ с альфа-синуклеином). 185 МБк (5 мКи) [18F]ACI-3847 вводят внутривенно через внутривенный катетер. Сбор данных начинается во время инъекции и продолжается в течение 100 минут (0-100 мин). В это время пациенту необходимо сохранять неподвижность. Данные изображения будут собираться на камерах GE Discovery MI PET/CT в виде данных режима LIST (необработанные данные) и реконструироваться после сбора данных и коррекции затухания. Артериальный забор будет проводиться у подмножества лиц.

[18F] ПЭТ с ДОФА для оценки оставшихся клеток, продуцирующих дофамин, будет выполняться путем внутривенной инъекции 185 МБк (5 мКи) [18F] ДОФА. Сбор данных начинают либо во время инъекции и продолжают в течение 110 минут, либо начинают через 90 минут после инъекции и продолжают в течение 20 минут. Для этого сканирования не требуется забор артериальной крови.

Магнитно-резонансная томография 3 Тесла МРТ (Siemens Prisma) будет сделана всем участникам. Контрастное вещество не используется.