Optimering av Morphomer-baserade Alpha-synuclein PET-spårämnen

Mål:

Idag finns det inget sätt att upptäcka a-synukleinpatologi i livet, och därför är diagnoserna Parkinsons sjukdom (PD) och de närbesläktade synukleinopatierna Demens med Lewy Bodies (DLB) och Multipel systematrofi (MSA) kliniska diagnoser, som kan vara stöds av dopamin (F-DOPA) avbildning och biomarkörer (t.ex. cerebrospinalvätskans neurofilament lätt kedja), men där den slutliga diagnosen inte är säker förrän vid post mortem undersökning av hjärnan.

Det allmänna syftet med denna studie är att utvärdera en nyutvecklad positronemissionstomografi (PET) spårämnen för a-synuklein och att studera spårämnets förmåga att detektera den underliggande patologin vid PD, DLB och MSA. Om PET-spårämnena kan upptäcka patologin på ett tillförlitligt sätt är vår förhoppning att dessa spårämnen kan hjälpa till i framtida kliniska prövningar för PD, DLB och MSA.

Primärt mål

• att bedöma hjärnans a-synukleinbelastning in vivo med hjälp av [18F]ACI-3847 PET vid MSA, DLB och Parkinsons sjukdom

Sekundära mål

• för att undersöka sambandet hos dessa patienter mellan a-synukleinbelastning bedömd med [18F]ACI-3847 PET och kliniska egenskaper inklusive kognitiv försämring och svårighetsgraden av neurologiska symtom
• att detektera a-synukleinpatologi bedömd av [18F]ACI-3847 PET i Parkinson-fall med en duplicering i genen som kodar för a-synuklein

Bakgrund:

Klinisk presentation: Neurodegenerativa störningar drabbar främst den äldre befolkningen och cirka 1 % av befolkningen över 60 år drabbas av PD. DLB är sannolikt underdiagnostiserat, men representerar cirka 10 % av patienterna i en specialistinställning för demenscenter. MSA är mer ovanligt och förväxlas ofta med PD, men har en mycket sämre prognos. På grund av den dåliga prognosen för MSA är det viktigt att så tidigt som möjligt kunna ställa en korrekt diagnos.

Diagnoserna PD, DLB och MSA är idag huvudsakligen kliniska diagnoser. Diagnosen PD baseras på triaden av symtom: stelhet, vilande tremor och rörelsebradykinesi, följt av ett snabbt och ihållande symtomsvar på levodopabehandling. Vidare kan förlusten av dopaminerga neuroner visualiseras med PET-avbildning av dopaminlagringskapacitet (18F-DOPA PET). Vid symptomdebut av PD har det uppskattats att 50-70 % av de dopaminerga cellerna redan är förlorade, vilket gör det svårare att framgångsrikt behandla sjukdomen för att stoppa eller bromsa sjukdomsprogression. MSA orsakar liknande symtom som PD, och förväxlas ofta med PD, men patienter utvecklar gradvis också autonom svikt, med varierande hjärtfrekvens och blodtryck, vilket orsakar fall på grund av ortostatiska blodtrycksfall. F-DOPA PET visar återigen en förlust av dopaminerga celler i mellanhjärnan, men levodopa-svaret är mycket försvagat vid MSA. DLB visar liknande symtom på bradykinesi och stelhet, men också tidigt på förändringar i kognition och synhallucinationer.

Neuropatologi: PD, DLB och MSA orsakas alla av aggregation av a-synuklein i hjärnan. Mellanhjärnan och hjärnstammen påverkas först vid PD, och senare i sjukdomen sprider sig patologin genom neocortex. I DLB involverar a-synukleinet ofta även den occipital neocortex och limbiska hjärnstrukturer förutom mellanhjärnan. Vid MSA påverkar patologin hjärnstammen och basala ganglierna, men ofta även cerebellum.

Diagnostisk upparbetning: Som tidigare nämnts finns det idag inget tillförlitligt sätt att verifiera diagnoserna eller a-synukleinet i livet. I denna studie kommer vi även att inkludera 18F-DOPA PET som idag är den senaste tekniken för att upptäcka förlust av dopaminproducerande celler i mellanhjärnan. 18F-DOPA PET kommer att stärka den diagnostiska noggrannheten, men det finns fortfarande fallgropar även när man använder 18F-DOPA PET för diagnos. Till exempel de Parkinsonsrelaterade störningarna Progressive Supranuclear Palsy (PSP) och Corticobasal Degeneration (CDB), som båda visar dopamincellförlust och en minskad 18F-DOPA-retention utöver PD-liknande symtom som bradykinesi och stelhet, men att båda är orsakade genom tau-patologi och inte a-synuklein-patologi. Det är välkänt att den diagnostiska träffsäkerheten för vissa av diagnoserna med parkinsonism i bästa fall är måttlig och att många diagnoser kommer att behöva korrigeras vid obduktion.

Vår förhoppning är att [18F]ACI-3847 PET på lång sikt kommer att hjälpa till i differentialdiagnosen mot PSP och CBD, men också att de olika mönstren för a-synukleinackumulering i PD, DLB och MSA kommer att ge ett användbart verktyg för att spåra sjukdomsprogression inom synukleinopatierna.

Behandlingsprövningar: Det finns för närvarande inga behandlingar som bromsar eller stoppar PD, DLB eller MSA. Det finns stora ansträngningar för att utveckla terapier (t.ex. immunterapier) som tar bort aggregerat a-synuklein från hjärnan hos de drabbade patienterna. Det finns dock inga metoder tillgängliga idag som kan användas för att studera om sådana behandlingar verkligen påverkar nivåerna av onormala a-synuklein i den levande mänskliga hjärnan. Om [18F]ACI-3847 PET kan visualisera a-synukleinaggregaten kan det komma att användas i framtiden för att utvärdera om nya terapier kan ta bort a-synuklein från hjärnan hos levande människor.

Deltagare:

Patienter med PD, DLB, MSA, PSP och CBD och friska kontroller.

Inklusionskriterier - patienter

• Ålder 50-100 år.
• Uppfyll kriterierna för PD, DLB, MSA, PSP eller CBS.
• Talar och förstår svenska i den mån det inte var nödvändigt med tolk för att patienten till fullo skulle förstå studieinformationen och kognitiva tester.

Uteslutningskriterier - patienter

• Betydande instabil systemisk sjukdom eller organsvikt, såsom terminal cancer, som gör det svårt att delta i studien.
• Aktuellt betydande alkohol- eller drogmissbruk.
• Att vägra MRT eller PET.

Inklusionskriterier - friska kontroller

• Ålder 50-100 år
• Frånvaro av kognitiva symtom eller parkinsonism som bedömts av en läkare med särskilt intresse för kognitiva störningar.
• Talar och förstår svenska i den mån det inte behövs tolk för att patienten ska förstå studieinformationen och kognitiva tester fullt ut.

Uteslutningskriterier - friska kontroller

• Betydande instabil systemisk sjukdom eller organsvikt, såsom terminal cancer, som gör det svårt att delta i studien.
• Ingen signifikant neurologisk eller psykiatrisk sjukdom.
• Aktuellt betydande alkohol- eller drogmissbruk.
• Att vägra MRT eller PET.

Metoder:

Positron Emission Tomography [18F]ACI-3847 PET (a-synuclein PET) kommer att utföras hos alla deltagare. 185 MBq (5 mCi) [18F]ACI-3847 injiceras intravenöst via en intravenös kateter. Datainsamlingen påbörjas vid tidpunkten för injektionen och fortsätter under 100 minuter (0-100 min). Under denna tid kommer patienten att behöva hålla sig så stilla som möjligt. Bilddata kommer att samlas in på GE Discovery MI PET/CT-kameror som LIST-lägesdata (rådata) och rekonstrueras efter insamling och dämpningskorrigering. Arteriell provtagning kommer att utföras på en undergrupp av individer.

[18F]DOPA PET för bedömning av återstående dopaminproducerande celler kommer att utföras genom intravenös injektion av 185 MBq (5 mCi) [18F]DOPA. Datainsamlingen påbörjas antingen vid tidpunkten för injektionen och fortsätter under 110 minuter, eller startar 90 minuter efter injektionen och fortsätter i 20 minuter. Inget arteriellt blodprov behövs för denna skanning.

Magnetic Resonance Imaging 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) kommer att göras hos alla deltagare. Inget kontrasthöjande medel kommer att användas.