Optimierung von Morphomer-basierten Alpha-Synuclein-PET-Tracern

Ziele:

Heutzutage gibt es keine Möglichkeit, eine a-Synuclein-Pathologie im Leben zu erkennen, und daher sind die Diagnosen der Parkinson-Krankheit (PD) und der eng verwandten Synukleinopathien Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) und Multisystematrophie (MSA) klinische Diagnosen, das kann sein unterstützt durch Dopamin (F-DOPA)-Bildgebung und Biomarker (z. B. leichte Neurofilamentkette der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit), wobei die endgültige Diagnose jedoch erst bei der Obduktion des Gehirns sicher ist.

Das allgemeine Ziel dieser Studie besteht darin, einen neu entwickelten Tracer für die Positronenemissionstomographie (PET) für a-Synuclein zu bewerten und die Fähigkeit des Tracers zu untersuchen, die zugrunde liegende Pathologie bei PD, DLB und MSA zu erkennen. Wenn die PET-Tracer die Pathologie zuverlässig erkennen können, hoffen wir, dass diese Tracer bei zukünftigen klinischen Studien für PD, DLB und MSA hilfreich sein können.

Hauptziel

• Beurteilung der a-Synuclein-Belastung des Gehirns in vivo mittels [18F]ACI-3847-PET bei MSA, DLB und Parkinson-Krankheit

Sekundäre Ziele

• um bei diesen Patienten den Zusammenhang zwischen der durch [18F]ACI-3847-PET ermittelten a-Synuclein-Belastung und klinischen Merkmalen, einschließlich kognitiver Beeinträchtigung und Schwere neurologischer Symptome, zu untersuchen
• zum Nachweis einer a-Synuclein-Pathologie, die mittels [18F]ACI-3847-PET bei Parkinson-Fällen mit einer Duplikation im für a-Synuclein kodierenden Gen beurteilt wird

Hintergrund:

Klinisches Erscheinungsbild: Neurodegenerative Erkrankungen betreffen hauptsächlich die ältere Bevölkerung und etwa 1 % der Bevölkerung über 60 ist von Parkinson betroffen. DLB wird wahrscheinlich unterdiagnostiziert, macht jedoch etwa 10 % der Patienten in einem spezialisierten Demenzzentrum aus. MSA ist seltener und wird oft mit Parkinson verwechselt, hat aber eine viel schlechtere Prognose. Aufgrund der schlechten Prognose von MSA ist es wichtig, so früh wie möglich eine korrekte Diagnose stellen zu können.

Die Diagnosen PD, DLB und MSA sind heute überwiegend klinische Diagnosen. Die Diagnose einer Parkinson-Krankheit basiert auf der Trias der Symptome: Steifheit, Ruhetremor und Bradykinesie der Bewegung, gefolgt von einer schnellen und anhaltenden Reaktion der Symptome auf die Behandlung mit Levodopa. Darüber hinaus kann der Verlust dopaminerger Neuronen mit der PET-Bildgebung der Dopaminspeicherkapazität (18F-DOPA-PET) sichtbar gemacht werden. Schätzungen zufolge sind zu Beginn der Parkinson-Krankheit bereits 50–70 % der dopaminergen Zellen verloren, was es schwieriger macht, die Krankheit erfolgreich zu behandeln, um das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen oder zu verlangsamen. MSA verursacht ähnliche Symptome wie PD und wird oft mit PD verwechselt, aber die Patienten entwickeln nach und nach auch ein autonomes Versagen mit unterschiedlicher Herzfrequenz und Blutdruck, was zu Stürzen aufgrund orthostatischer Blutdruckabfälle führt. F-DOPA-PET zeigt erneut einen Verlust dopaminerger Zellen im Mittelhirn, aber die Levodopa-Reaktion ist bei MSA stark abgeschwächt. DLB zeigt ähnliche Symptome wie Bradykinesie und Rigidität, aber auch frühe Veränderungen der Wahrnehmung und visuelle Halluzinationen.

Neuropathologie: PD, DLB und MSA werden alle durch die Aggregation von a-Synuclein im Gehirn verursacht. Bei Parkinson sind zunächst das Mittelhirn und der Hirnstamm betroffen, später breitet sich die Pathologie im gesamten Neokortex aus. Bei DLB betrifft das a-Synuclein neben dem Mittelhirn häufig auch den okzipitalen Neokortex und limbische Hirnstrukturen. Bei MSA betrifft die Pathologie den Hirnstamm und die Basalganglien, häufig aber auch das Kleinhirn.

Diagnostische Abklärung: Wie bereits erwähnt, gibt es heute keine zuverlässige Möglichkeit, die Diagnosen oder das a-Synuclein im Leben zu überprüfen. In diese Studie werden wir auch 18F-DOPA-PET einbeziehen, die heute die modernste Technik zum Nachweis eines Verlusts von Dopamin produzierenden Zellen im Mittelhirn ist. 18F-DOPA-PET wird die diagnostische Genauigkeit verbessern, aber auch bei der Verwendung von 18F-DOPA-PET für die Diagnose gibt es immer noch Fallstricke. Zum Beispiel die Parkinson-bedingten Erkrankungen Progressive Supranukleäre Parese (PSP) und Kortikobasale Degeneration (CDB), die neben Parkinson-ähnlichen Symptomen wie Bradykinesie und Steifheit beide einen Dopamin-Zellverlust und eine verminderte 18F-DOPA-Retention zeigen, die aber beide verursacht werden durch Tau-Pathologie und nicht durch a-Synuclein-Pathologie. Es ist bekannt, dass die diagnostische Genauigkeit einiger Parkinson-Diagnosen bestenfalls mäßig ist und viele Diagnosen bei der Autopsie korrigiert werden müssen.

Wir hoffen, dass die [18F]ACI-3847-PET auf lange Sicht bei der Differenzialdiagnose gegen PSP und CBD hilfreich sein wird, aber auch, dass die unterschiedlichen Muster der a-Synuclein-Akkumulation bei PD, DLB und MSA ein nützliches Hilfsmittel bei der Nachverfolgung darstellen werden Krankheitsverlauf innerhalb der Synukleinopathien.

Behandlungsversuche: Derzeit gibt es keine Behandlungen, die PD, DLB oder MSA verlangsamen oder stoppen. Es gibt große Anstrengungen, Therapien zu entwickeln (z.B. Immuntherapien), die a-Synuclein aus dem Gehirn der betroffenen Patienten entfernen. Allerdings stehen heute keine Methoden zur Verfügung, mit denen untersucht werden kann, ob solche Behandlungen tatsächlich den Spiegel an abnormalem Asynuclein im lebenden menschlichen Gehirn beeinflussen. Wenn [18F]ACI-3847-PET die a-Synuclein-Aggregate sichtbar machen kann, könnte es in Zukunft dazu verwendet werden, zu bewerten, ob neuartige Therapien a-Synuclein aus dem Gehirn lebender Menschen entfernen können.

Teilnehmer:

Patienten mit PD, DLB, MSA, PSP und CBD sowie gesunde Kontrollpersonen.

Einschlusskriterien – Patienten

• Alter 50-100 Jahre.
• Erfüllen Sie die Kriterien für PD, DLB, MSA, PSP oder CBS.
• Spricht und versteht Schwedisch in einem Ausmaß, dass kein Dolmetscher erforderlich war, damit der Patient die Studieninformationen und kognitiven Tests vollständig verstehen konnte.

Ausschlusskriterien – Patienten

• Erhebliche instabile systemische Erkrankung oder Organversagen, wie z. B. Krebs im Endstadium, die die Teilnahme an der Studie erschweren.
• Derzeitiger erheblicher Alkohol- oder Substanzmissbrauch.
• Ablehnung von MRT oder PET.

Einschlusskriterien – gesunde Kontrollpersonen

• Alter 50-100 Jahre
• Fehlen kognitiver Symptome oder Parkinsonismus, wie von einem Arzt mit besonderem Interesse an kognitiven Störungen beurteilt.
• Spricht und versteht Schwedisch in einem Ausmaß, dass kein Dolmetscher erforderlich ist, damit der Patient die Studieninformationen und kognitiven Tests vollständig verstehen kann.

Ausschlusskriterien – gesunde Kontrollpersonen

• Erhebliche instabile systemische Erkrankung oder Organversagen, wie z. B. Krebs im Endstadium, die die Teilnahme an der Studie erschweren.
• Keine signifikante neurologische oder psychiatrische Erkrankung.
• Derzeitiger erheblicher Alkohol- oder Substanzmissbrauch.
• Ablehnung von MRT oder PET.

Methoden:

Bei allen Teilnehmern wird eine Positronenemissionstomographie [18F]ACI-3847 PET (a-Synuclein-PET) durchgeführt. 185 MBq (5 mCi) [18F]ACI-3847 werden intravenös über einen intravenösen Katheter injiziert. Die Datenerfassung beginnt zum Zeitpunkt der Injektion und dauert über 100 Minuten (0–100 Min.). Während dieser Zeit muss der Patient so ruhig wie möglich bleiben. Bilddaten werden auf GE Discovery MI PET/CT-Kameras als LIST-Modus-Daten (Rohdaten) erfasst und nach Erfassung und Schwächungskorrektur rekonstruiert. Bei einer Untergruppe von Personen wird eine arterielle Probenahme durchgeführt.

[18F]DOPA-PET zur Beurteilung der verbleibenden Dopamin produzierenden Zellen wird durch intravenöse Injektion von 185 MBq (5 mCi) [18F]DOPA durchgeführt. Die Datenerfassung wird entweder zum Zeitpunkt der Injektion gestartet und über 110 Minuten fortgesetzt, oder sie beginnt 90 Minuten nach der Injektion und dauert 20 Minuten. Für diesen Scan ist keine arterielle Blutentnahme erforderlich.

Bei allen Teilnehmern wird eine Magnetresonanztomographie mit 3 Tesla MRT (Siemens Prisma) durchgeführt. Es wird kein kontrastverstärkendes Mittel verwendet.