Optimering af Morphomer-baserede Alpha-synuclein PET Tracers

Mål:

I dag er der ingen måde at påvise a-synuklein patologi i livet, og derfor er diagnoserne Parkinsons sygdom (PD) og de nært beslægtede synukleinopatier Demens med Lewy Bodies (DLB) og multipel systematrofi (MSA) kliniske diagnoser, der kan være understøttet af dopamin (F-DOPA) billeddannelse og biomarkører (f.eks. cerebrospinalvæske neurofilament let kæde), men hvor den endelige diagnose ikke er sikker før ved post mortem undersøgelse af hjernen.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at vurdere en nyudviklet positronemissionstomografi (PET) sporstoffer for a-synuclein og at undersøge sporstoffets evne til at påvise den underliggende patologi i PD, DLB og MSA. Hvis PET-sporstofferne kan påvise patologien pålideligt, er vores håb, at disse sporstoffer kan hjælpe i fremtidige kliniske forsøg for PD, DLB og MSA.

Primært mål

• at vurdere hjernens a-synuclein belastning in vivo ved hjælp af [18F]ACI-3847 PET i MSA, DLB og Parkinsons sygdom

Sekundære mål

• at udforske sammenhængen hos disse patienter mellem a-synuclein-belastning vurderet ved [18F]ACI-3847 PET og kliniske træk, herunder kognitiv svækkelse og sværhedsgraden af ​​neurologiske symptomer
• at påvise a-synuclein-patologi vurderet af [18F]ACI-3847 PET i Parkinson-tilfælde med en duplikation i genet, der koder for a-synuclein

Baggrund:

Klinisk præsentation: Neurodegenerative lidelser rammer hovedsageligt den ældre befolkning, og ca. 1 % af befolkningen over 60 år er ramt af PD. DLB er sandsynligvis underdiagnosticeret, men repræsenterer cirka 10 % af patienterne i et specialiseret demenscenter. MSA er mere ualmindeligt og forveksles ofte med PD, men har en meget dårligere prognose. På grund af den dårlige prognose for MSA er det vigtigt så tidligt som muligt at kunne stille en korrekt diagnose.

Diagnoserne PD, DLB og MSA er i dag hovedsageligt kliniske diagnoser. Diagnosen PD er baseret på triaden af ​​symptomer: stivhed, hvilende tremor og bevægelsesbradykinesi efterfulgt af en hurtig og vedvarende reaktion af symptomer på levodopabehandling. Yderligere kan tabet af dopaminerge neuroner visualiseres med PET-billeddannelse af dopaminlagringskapacitet (18F-DOPA PET). Ved symptomdebut af PD er det blevet anslået, at 50-70% af de dopaminerge celler allerede er tabt, hvilket gør det sværere at behandle sygdommen med succes for at standse eller bremse sygdomsprogression. MSA forårsager lignende symptomer som PD, og ​​forveksles ofte med PD, men patienter udvikler efterhånden også autonomt svigt, med varierende hjertefrekvens og blodtryk, hvilket forårsager fald på grund af ortostatiske blodtryksfald. F-DOPA PET viser igen et tab af dopaminerge celler i mellemhjernen, men levodopa-responset er meget svækket ved MSA. DLB viser lignende symptomer på bradykinesi og rigiditet, men også tidligt på ændringer i kognition og visuelle hallucinationer.

Neuropatologi: PD, DLB og MSA er alle forårsaget af aggregering af a-synuclein i hjernen. Mellemhjernen og hjernestammen påvirkes først ved PD, og ​​senere i sygdommen breder patologien sig i hele neocortex. I DLB involverer a-synukleinet ofte også den occipitale neocortex og limbiske hjernestrukturer ud over mellemhjernen. Ved MSA påvirker patologien hjernestammen og basalganglierne, men også ofte lillehjernen.

Diagnostisk oparbejdning: Som tidligere nævnt er der i dag ingen pålidelig måde at verificere diagnoser eller a-synuclein i livet på. I denne undersøgelse vil vi også inkludere 18F-DOPA PET, som i dag er den avancerede teknik til at påvise tab af dopaminproducerende celler i mellemhjernen. 18F-DOPA PET vil styrke den diagnostiske nøjagtighed, men der er stadig faldgruber, selv når man bruger 18F-DOPA PET til diagnose. For eksempel de Parkinson-relaterede lidelser Progressive Supranuclear Palsy (PSP) og Corticobasal Degeneration (CDB), der begge viser dopamincelletab og en nedsat 18F-DOPA-retention ud over PD-lignende symptomer som bradykinesi og rigiditet, men at begge er forårsaget ved tau-patologi og ikke a-synuclein-patologi. Det er velkendt, at den diagnostiske nøjagtighed af nogle af diagnoserne med parkinsonisme i bedste fald er moderat, og at mange diagnoser skal rettes ved obduktion.

Vores håb er, at [18F]ACI-3847 PET på længere sigt vil hjælpe i differentialdiagnosen mod PSP og CBD, men også at de forskellige mønstre for a-synuclein akkumulering i PD, DLB og MSA vil være et nyttigt værktøj til at spore sygdomsprogression inden for synukleinopatierne.

Behandlingsforsøg: Der er i øjeblikket ingen behandlinger, der bremser eller stopper PD, DLB eller MSA. Der er store bestræbelser på at udvikle terapier (f.eks. immunterapier), der fjerner aggregeret a-synuclein fra hjernen på de berørte patienter. Der er dog ingen tilgængelige metoder i dag, som kan bruges til at undersøge, om sådanne behandlinger virkelig påvirker niveauet af unormalt a-synuclein i den levende menneskelige hjerne. Hvis [18F]ACI-3847 PET kan visualisere a-synuclein-aggregaterne, så kan det blive brugt i fremtiden til at evaluere, om nye terapier kan fjerne a-synuclein fra hjernen hos levende mennesker.

Deltagere:

Patienter med PD, DLB, MSA, PSP og CBD og sunde kontroller.

Inklusionskriterier - patienter

• Alder 50-100 år.
• Opfyld kriterierne for PD, DLB, MSA, PSP eller CBS.
• Taler og forstår svensk i det omfang, at en tolk ikke var nødvendig for, at patienten fuldt ud kunne forstå undersøgelsesinformationen og kognitive tests.

Eksklusionskriterier - patienter

• Betydelig ustabil systemisk sygdom eller organsvigt, såsom terminal cancer, der gør det vanskeligt at deltage i undersøgelsen.
• Aktuelt betydeligt alkohol- eller stofmisbrug.
• Afvisning af MR eller PET.

Inklusionskriterier - sunde kontroller

• Alder 50-100 år
• Fravær af kognitive symptomer eller parkinsonisme vurderet af en læge med særlig interesse for kognitive lidelser.
• Taler og forstår svensk i det omfang, at en tolk ikke er nødvendig for, at patienten fuldt ud kan forstå undersøgelsesinformationen og kognitive tests.

Eksklusionskriterier - sunde kontroller

• Betydelig ustabil systemisk sygdom eller organsvigt, såsom terminal cancer, der gør det vanskeligt at deltage i undersøgelsen.
• Ingen signifikant neurologisk eller psykiatrisk sygdom.
• Aktuelt betydeligt alkohol- eller stofmisbrug.
• Afvisning af MR eller PET.

Metoder:

Positron Emission Tomography [18F]ACI-3847 PET (a-synuclein PET) vil blive udført hos alle deltagere. 185 MBq (5 mCi) [18F]ACI-3847 injiceres intravenøst ​​via en intravenøs kateter. Dataindsamling startes på injektionstidspunktet og fortsætter over 100 minutter (0-100 minutter). I løbet af denne tid skal patienten holde sig så stille som muligt. Billeddata vil blive indsamlet på GE Discovery MI PET/CT-kameraer som LIST-tilstandsdata (rådata) og blive rekonstrueret efter optagelse og dæmpningskorrektion. Arteriel prøvetagning vil blive udført i en undergruppe af individer.

[18F]DOPA PET til vurdering af resterende dopaminproducerende celler vil blive udført ved intravenøs injektion af 185 MBq (5 mCi) [18F]DOPA. Dataindsamling startes enten på injektionstidspunktet og fortsætter over 110 minutter eller starter 90 minutter efter injektion og fortsætter i 20 minutter. Ingen arteriel blodprøve er nødvendig til denne scanning.

Magnetic Resonance Imaging 3 Tesla MRI (Siemens Prisma) vil blive udført hos alle deltagere. Der vil ikke blive brugt noget kontrastforstærkende middel.