エピジェネティックな年齢に対するチルドラキズマブの効果

1. 序章

   乾癬は、世界中で何百万人もの人々が罹患している一般的な慢性炎症性疾患です.1,2 乾癬の病因はまだほとんどわかっておらず、その正確な管理はまだ改善されていませんが、乾癬の病原性サイトカインネットワークの理解における進歩は、中等度から重度の乾癬に対する FDA 承認の適応症などの生物学的療法の開発につながっています。炎症性サイトカインであるインターロイキン（IL）-23を阻害する注射用モノクローナル抗体であるtildrakizumab-asmn（ILUMYA、Sun Pharma Global、Princeton、NJ）の研究。 疫学的研究により、乾癬は全身性疾患として認識されるようになりました.3 前向き研究では、乾癬と糖尿病、心血管疾患、クローン病、痛風の発症リスクとの関連性が報告されています.4-7 しかし、全身症状の根底にあるメカニズムは、乾癬に関する研究の知識のギャップでした.8

2. エピジェネティックな老化 (DNA メチル化)

   乾癬における遺伝的要因と環境要因の複雑な相互作用は、エピジェネティックなメカニズムを通じて発生する可能性があります。 シトシンの DNA メチル化とそれに続くグアニン残基 (CpG ジヌクレオチド)、転写調節および遺伝子発現に関与するエピジェネティックなプロセスは、乾癬に関連付けられています.9 乾癬の発症の根底にある正確な病因はほとんど定義されていないため、エピジェネティクスの役割をさらに調査することで、乾癬の病因を明らかにするための生物学的にもっともらしい視点が得られるでしょう。 エピジェネティックな疫学は、乾癬の感受性を解明し、乾癬の新しいバイオマーカーを特定するためのツールとして役立つでしょう.10 エピジェネティックな時計は、DNA メチル化に基づいて開発された老化の新しいバイオマーカーです。 エピジェネティックな時計は「生物学的年齢」の側面を捉えている可能性があり、より古いエピジェネティックな血液年齢は、全死因死亡率 14,15 肥満 16 および多くの疾患と関連しています.17-20 エピジェネティック年齢が乾癬と関連しているかどうかはまだわかっていませんが、私たちのグループの以前の研究では、乾癬患者の平均エピジェネティック年齢が対応する暦年齢よりも 5 歳高いことが最近わかりました (データは公開されていません)。 したがって、エピジェネティックな加齢加速は、乾癬とその全身症状の新しいバイオマーカーとして役立つ可能性があります。 また、チルドラキズマブの全身効果を評価する中間バイオマーカーとして使用される可能性もあります。

   エピジェネティクスの血液ベースの測定には、全身の健康状態または治療反応を調査し、多種多様な疾患ドメインにわたるバイオマーカーを評価するという利点があります.10,21

   調査の根拠:

   エピジェネティックな変化は組織特異的ですが、血液ベースのエピジェネティックな研究におけるエピジェネティックな疫学と乾癬の間の関係は、乾癬の新しい全身性炎症と免疫状態を解読し、エピジェネティックな年齢加速に対するチルドラキズマブの使用の効果を解明します。 乾癬とコントロールの間の血中白血球におけるエピジェネティックな年齢加速の包括的な評価、およびチルドラキズマブ開始後のエピジェネティックな年齢加速の変化は、乾癬の全身リスクおよび乾癬に対するチルドラキズマブの効果を予測するためのメチル化マーカーの同定につながる可能性があります。 チルドラキズマブによる乾癬治療の効果の中間マーカーであることが確認された場合、エピジェネティックな年齢を使用して、免疫調節の有益な役割をより適切にプロファイルし、乾癬とその全身性合併症の管理を促進することができます。

   乾癬は、皮膚と関節の炎症性疾患であり、全身性疾患として認識されています。 この提案された研究では、研究者は、エピジェネティックな年齢加速が乾癬に関連している可能性があり、チルドラキズマブが乾癬に関連するエピジェネティックな年齢加速に影響を与える可能性があるという仮説を立てています。

3. 目的

エピジェネティックな加齢加速と乾癬のリスクとの関連性を特定し、チルドラキズマブが慢性乾癬に関連する末梢血白血球の DNA メチル化 (エピジェネティックな老化) を逆転できるかどうかを評価すること。

特定の目的 1: エピジェネティックな加齢加速と乾癬との関連性を調べる: 乾癬患者と対照のスクリーニングで収集された末梢血白血球ゲノムワイド DNA メチル化アッセイのベースライン サンプルを比較すること。

特定の目的 2: チルドラキズマブのオンラベル使用のエピジェネティックな年齢の動的変化を評価する (28 週目 vs スクリーニング訪問)。 そして中止時（28週対52週）。 エピジェネティックな年齢が、乾癬の重症度スコアを通じて乾癬に対するチルドラキズマブの効果のマーカーになるかどうかを評価します。

特定の目的 3: 乾癬患者における ILUMYA 療法のトランスクリプトームへの影響と、エピジェネティックな変化、乾癬重症度スコア、全身性併存疾患の存在との相関/関連の可能性を評価します。