Efectos de tildrakizumab sobre la edad epigenética

1. Introducción

   La psoriasis es un trastorno inflamatorio crónico común que afecta a millones de personas en todo el mundo.1,2 Aunque la etiología de la psoriasis aún se desconoce en gran medida y su manejo de precisión aún debe mejorarse, los avances en la comprensión de la red de citocinas patogénicas de la psoriasis han llevado al desarrollo de una terapia biológica, como la indicación en la etiqueta aprobada por la FDA para la psoriasis de moderada a grave. de tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), un anticuerpo monoclonal inyectable que inhibe la interleucina (IL)-23, una citocina proinflamatoria. Los estudios epidemiológicos han promovido el reconocimiento de la psoriasis como un trastorno sistémico.3 En estudios prospectivos se han informado asociaciones entre la psoriasis y el riesgo incidente de diabetes, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Crohn y gota.4-7 Sin embargo, el mecanismo subyacente a las manifestaciones sistémicas ha sido un vacío de conocimiento para la investigación de la psoriasis.8

2. Envejecimiento epigenético (metilación del ADN)

   La compleja interacción de factores genéticos y ambientales en la psoriasis puede ocurrir a través de mecanismos epigenéticos. La metilación del ADN de la citosina seguida de residuos de guanina (dinucleótidos CpG), el proceso epigenético que participa en la regulación transcripcional y la expresión génica, se ha relacionado con la psoriasis9. Dado que la patogenia precisa que subyace al desarrollo de la psoriasis permanece en gran medida sin definir, una mayor exploración del papel de la epigenética ofrecería una perspectiva biológicamente plausible para aclarar la etiología de la psoriasis. La epidemiología epigenética serviría como herramienta para dilucidar la susceptibilidad e identificar nuevos biomarcadores para la psoriasis.10 El reloj epigenético es un nuevo biomarcador del envejecimiento, desarrollado a partir de la metilación del ADN.11-13 El reloj epigenético puede capturar aspectos de la "edad biológica" y la edad epigenética más avanzada de la sangre se ha asociado con todas las causas de mortalidad,14,15 obesidad,16 y muchas enfermedades.17-20 Aunque aún no se sabe si la edad epigenética está asociada con la psoriasis, investigaciones previas de nuestro grupo encontraron recientemente que la edad epigenética promedio en pacientes con psoriasis era 5 años más alta que su edad cronológica correspondiente (datos no publicados), lo que sugiere una posible aceleración de la edad epigenética en la psoriasis. Por lo tanto, la aceleración de la edad epigenética puede servir como un nuevo biomarcador para la psoriasis y sus manifestaciones sistémicas. También puede usarse potencialmente como biomarcador intermedio para evaluar los efectos sistémicos de tildrakizumab.

   Las medidas epigenéticas basadas en la sangre tienen la ventaja de interrogar el estado de salud sistémico o las respuestas al tratamiento y evaluar biomarcadores en una gran variedad de dominios de enfermedades.10,21

   Justificación del estudio:

   Aunque los cambios epigenéticos son específicos de los tejidos, las conexiones entre la epidemiología epigenética y la psoriasis en los estudios epigenéticos en sangre descifrarían la inflamación sistémica y los estados inmunitarios novedosos de la psoriasis y dilucidarían el efecto del uso de tildrakizumab en la aceleración de la edad epigenética. La evaluación exhaustiva de la aceleración de la edad epigenética en los leucocitos sanguíneos entre la psoriasis y los controles, y el cambio en la aceleración de la edad epigenética después del inicio de tildrakizumab, puede conducir a la identificación de marcadores de metilación para predecir el riesgo sistémico de psoriasis y el efecto de tildrakizumab en la psoriasis. Si se confirma que es un marcador intermedio para el efecto de la terapia de psoriasis con tildrakizumab, la edad epigenética puede usarse para perfilar mejor el papel beneficioso de la inmunomodulación, promoviendo el manejo de la psoriasis y sus comorbilidades sistémicas.

   La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel y las articulaciones y ha sido reconocida como un trastorno sistémico. En este estudio propuesto, los investigadores plantean la hipótesis de que la aceleración epigenética de la edad puede estar asociada con la psoriasis, y que tildrakizumab puede afectar la aceleración epigenética de la edad asociada con la psoriasis.

3. Objetivo

Determinar la asociación entre la aceleración de la edad epigenética y el riesgo de psoriasis, y también evaluar si tildrakizumab puede revertir la metilación del ADN de leucocitos en sangre periférica (envejecimiento epigenético) asociada con la psoriasis crónica.

Objetivo específico 1: Examinar la asociación entre la aceleración de la edad epigenética y la psoriasis: comparando las muestras de referencia del ensayo de metilación del ADN de todo el genoma de los leucocitos de sangre periférica recolectadas en la selección de pacientes con psoriasis y controles.

Objetivo específico 2: Evaluar los cambios dinámicos en la edad epigenética del uso de tildrakizumab en la etiqueta (semana 28 frente a la visita de selección). Y al suspender (semana 28 frente a semana 52). Evaluar si la edad epigenética podría ser un marcador del efecto de tildrakizumab en la psoriasis a través de puntuaciones de gravedad de la psoriasis.

Objetivo específico 3: Evaluaremos el impacto transcriptómico de la terapia con ILUMYA en pacientes con psoriasis y la posible correlación/asociación con cambios epigenéticos, puntajes de gravedad de la psoriasis, la presencia de comorbilidades sistémicas.