Effekter av Tildrakizumab på epigenetisk ålder

1. Introduktion

   Psoriasis är en vanlig, kronisk inflammatorisk sjukdom som drabbar miljontals individer över hela världen.1,2 Även om psoriasis etiologi fortfarande är i stort sett okänd och dess precisionshantering återstår att förbättra, har framsteg i förståelsen av det patogena cytokinnätverket för psoriasis lett till utvecklingen av biologisk terapi, såsom FDA-godkänd indikation på etiketten för måttlig till svår psoriasis av tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), en injicerbar monoklonal antikropp som hämmar interleukin (IL)-23, en pro-inflammatorisk cytokin. Epidemiologiska studier har främjat erkännandet av psoriasis som en systemisk störning.3 Samband mellan psoriasis och incidentrisk för diabetes, kardiovaskulär sjukdom, Crohns sjukdom och gikt har rapporterats i prospektiva studier.4-7 Mekanismen bakom de systemiska manifestationerna har dock varit en kunskapslucka för forskning om psoriasis.8

2. Epigenetiskt åldrande (DNA-metylering)

   Det komplexa samspelet mellan genetiska och miljömässiga faktorer i psoriasis kan uppstå genom de epigenetiska mekanismerna. DNA-metylering av cytosin följt av guaninrester (CpG-dinukleotider), den epigenetiska processen som deltar i transkriptionsreglering och genuttryck, har kopplats till psoriasis.9 Eftersom den exakta patogenesen som ligger bakom utvecklingen av psoriasis förblir i stort sett odefinierad, skulle ytterligare utforskning av epigenetikens roll erbjuda ett biologiskt rimligt perspektiv för att klargöra psoriasis etiologi. Epigenetisk epidemiologi skulle fungera som ett verktyg för att belysa känsligheten och för att identifiera nya biomarkörer för psoriasis.10 Den epigenetiska klockan är en ny biomarkör för åldrande, utvecklad baserat på DNA-metylering.11-13 Den epigenetiska klockan kan fånga aspekter av "biologisk ålder" och äldre epigenetisk ålder av blod har associerats med dödlighet av alla orsaker,14,15 fetma16 och många sjukdomar.17-20 Även om epigenetisk ålder är associerad med psoriasis ännu inte är känt, fann tidigare forskning från vår grupp nyligen att den genomsnittliga epigenetiska åldern hos psoriasispatienter var 5 år högre än deras motsvarande kronologiska ålder (data inte publicerade), vilket tyder på möjlig epigenetisk åldersacceleration vid psoriasis. Därför kan epigenetisk åldersacceleration fungera som en ny biomarkör för psoriasis och dess systemiska manifestationer. Det kan också potentiellt användas som en mellanliggande biomarkör för att utvärdera de systemiska effekterna av tildrakizumab.

   Blodbaserade mätningar av epigenetik har fördelen av att undersöka systemisk hälsostatus eller behandlingssvar och bedöma biomarkörer över en mängd olika sjukdomsdomäner.10,21

   Motiv för studien:

   Även om epigenetiska förändringar är vävnadsspecifika, skulle sambanden mellan epigenetisk epidemiologi och psoriasis i blodbaserade epigenetiska studier dechiffrera nya systemiska inflammationer och immuntillstånd av psoriasis och belysa effekten av tildrakizumab-användning på den epigenetiska åldersaccelerationen. Omfattande bedömning av epigenetisk åldersacceleration i blodleukocyter mellan psoriasis och kontroller, och förändringen i epigenetisk åldersacceleration efter initiering av tildrakizumab kan leda till identifiering av metyleringsmarkörer för att förutsäga den systemiska risken för psoriasis och effekten av tildrakizumab på psoriasis. Om det bekräftas att det är en intermediär markör för effekten av psoriasisbehandling med tildrakizumab, kan epigenetisk ålder användas för att bättre profilera den fördelaktiga rollen av immunmodulering, främja hanteringen av psoriasis och dess systemiska komorbiditeter.

   Psoriasis är en inflammatorisk sjukdom i hud och leder och har erkänts som en systemisk sjukdom. I denna föreslagna studie antar utredarna att epigenetisk åldersacceleration kan vara associerad med psoriasis, och tildrakizumab kan ha möjlighet att påverka den epigenetiska åldersaccelerationen i samband med psoriasis.

3. Mål

För att fastställa sambandet mellan epigenetisk åldersacceleration och risk för psoriasis, och även för att utvärdera om tildrakizumab kan vända perifert blod leukocyt DNA-metylering (epigenetisk åldrande) i samband med kronisk psoriasis.

Specifikt mål 1: Att undersöka sambandet mellan epigenetisk åldersacceleration och psoriasis: genom att jämföra baslinjeproverna av perifera blodleukocyter genomomfattande DNA-metyleringsanalys insamlade vid screening för psoriasispatienter och kontroller.

Specifikt mål 2: Att utvärdera dynamiska förändringar i epigenetisk ålder för användningen av tildrakizumab på etiketten (vecka 28 vs screeningbesök). Och vid utsättning (vecka 28 vs vecka 52). Bedöm om epigenetisk ålder kan vara en markör för effekten av tildrakizumab på psoriasis genom psoriasis svårighetspoäng.

Specifikt mål 3: Vi kommer att utvärdera den transkriptomiska effekten av ILUMYA-terapi hos patienter med psoriasis och möjlig korrelation/association med epigenetiska förändringar, psoriasis svårighetspoäng, förekomsten av systemiska komorbiditeter.