Effetti di Tildrakizumab sull'età epigenetica

1. introduzione

   La psoriasi è un disturbo infiammatorio comune, cronico, che colpisce milioni di individui in tutto il mondo.1,2 Sebbene l'eziologia della psoriasi sia ancora in gran parte sconosciuta e la sua gestione di precisione debba ancora essere migliorata, i progressi nella comprensione della rete di citochine patogene della psoriasi hanno portato allo sviluppo della terapia biologica, come l'indicazione in etichetta approvata dalla FDA per la psoriasi da moderata a grave di tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), un anticorpo monoclonale iniettabile che inibisce l'interleuchina (IL)-23, una citochina pro-infiammatoria. Studi epidemiologici hanno promosso il riconoscimento della psoriasi come malattia sistemica.3 In studi prospettici sono state riportate associazioni tra psoriasi e rischio di incidenza di diabete, malattie cardiovascolari, morbo di Crohn e gotta.4-7 Tuttavia, il meccanismo alla base delle manifestazioni sistemiche è stato una lacuna di conoscenza per la ricerca sulla psoriasi.8

2. Invecchiamento epigenetico (metilazione del DNA)

   La complessa interazione di fattori genetici e ambientali nella psoriasi può verificarsi attraverso i meccanismi epigenetici. La metilazione del DNA della citosina seguita dai residui di guanina (dinucleotidi CpG), il processo epigenetico che partecipa alla regolazione trascrizionale e all'espressione genica, è stata collegata alla psoriasi.9 Poiché la precisa patogenesi alla base dello sviluppo della psoriasi rimane in gran parte indefinita, un'ulteriore esplorazione del ruolo dell'epigenetica offrirebbe una prospettiva biologicamente plausibile per chiarire l'eziologia della psoriasi. L'epidemiologia epigenetica servirebbe come strumento per chiarire la suscettibilità e identificare nuovi biomarcatori per la psoriasi.10 L'orologio epigenetico è un nuovo biomarcatore dell'invecchiamento, sviluppato sulla base della metilazione del DNA.11-13 L'orologio epigenetico può catturare aspetti dell '"età biologica" e l'età epigenetica più antica del sangue è stata associata a mortalità per tutte le cause, 14,15 obesità, 16 e molte malattie.17-20 Sebbene non sia ancora noto se l'età epigenetica sia associata alla psoriasi, precedenti ricerche del nostro gruppo hanno recentemente scoperto che l'età epigenetica media nei pazienti affetti da psoriasi era di 5 anni superiore alla corrispondente età cronologica (dati non pubblicati), suggerendo una possibile accelerazione dell'età epigenetica nella psoriasi. Pertanto, l'accelerazione dell'età epigenetica può fungere da nuovo biomarcatore per la psoriasi e le sue manifestazioni sistemiche. Può anche potenzialmente essere utilizzato come biomarcatore intermedio per valutare gli effetti sistemici del tildrakizumab.

   Le misurazioni dell'epigenetica basate sul sangue hanno il vantaggio di interrogare lo stato di salute sistemico o le risposte al trattamento e valutare i biomarcatori in un'ampia varietà di domini della malattia.10,21

   Motivazione dello studio:

   Sebbene i cambiamenti epigenetici siano specifici del tessuto, le connessioni tra epidemiologia epigenetica e psoriasi negli studi epigenetici basati sul sangue decifrerebbero la nuova infiammazione sistemica e gli stati immunitari della psoriasi e chiarirebbero l'effetto dell'uso di tildrakizumab sull'accelerazione dell'età epigenetica. La valutazione completa dell'accelerazione dell'età epigenetica nei leucociti del sangue tra psoriasi e controlli e la variazione dell'accelerazione dell'età epigenetica dopo l'inizio di tildrakizumab possono portare all'identificazione di marcatori di metilazione per prevedere il rischio sistemico di psoriasi e l'effetto di tildrakizumab sulla psoriasi. Se confermato come marker intermedio per l'effetto della terapia della psoriasi con tildrakizumab, l'età epigenetica può essere utilizzata per profilare meglio il ruolo benefico dell'immunomodulazione, promuovendo la gestione della psoriasi e delle sue comorbilità sistemiche.

   La psoriasi è una malattia infiammatoria della pelle e delle articolazioni ed è stata riconosciuta come una malattia sistemica. In questo studio proposto, i ricercatori ipotizzano che l'accelerazione dell'età epigenetica possa essere associata alla psoriasi e che il tildrakizumab possa essere in grado di influenzare l'accelerazione dell'età epigenetica associata alla psoriasi.

3. Obbiettivo

Per determinare l'associazione tra l'accelerazione dell'età epigenetica e il rischio di psoriasi, e anche per valutare se il tildrakizumab può invertire la metilazione del DNA dei leucociti del sangue periferico (invecchiamento epigenetico) associata alla psoriasi cronica.

Obiettivo specifico 1: esaminare l'associazione tra l'accelerazione dell'età epigenetica e la psoriasi: confrontando i campioni di base del test di metilazione del DNA dell'intero genoma dei leucociti del sangue periferico raccolti durante lo screening per pazienti affetti da psoriasi e controlli.

Obiettivo specifico 2: valutare i cambiamenti dinamici nell'età epigenetica dell'uso in etichetta di tildrakizumab (settimana 28 rispetto alla visita di screening). E dopo l'interruzione (settimana 28 vs settimana 52). Valutare se l'età epigenetica potrebbe essere un marker per l'effetto del tildrakizumab sulla psoriasi attraverso i punteggi di gravità della psoriasi.

Obiettivo specifico 3: Valuteremo l'impatto trascrittomico della terapia ILUMYA nei pazienti con psoriasi e la possibile correlazione/associazione con i cambiamenti epigenetici, i punteggi di gravità della psoriasi, la presenza di comorbilità sistemiche.