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Tildrakizumab 对表观遗传年龄的影响

2024年7月16日 更新者：Carlos Wambier

Tildrakizumab (ILUMYA) 使用对表观遗传年龄加速和银屑病的影响

设计：单中心开放标签临床试验。

目的：评估 tildrakizumab 是否能逆转在慢性银屑病中观察到的外周血白细胞 DNA 甲基化（表观遗传老化）。

科目数量：30。 干预组：20 名（10 名男性，10 名女性）患有中度至重度银屑病。 对照组：10 名（5 名男性，5 名女性）患有其他皮肤病。

人口：>35 岁的受试者将从 Brown 皮肤科诊所招募。

生物样本：将在筛选时以及第 16、28 和 52 周收集所有受试者的血样。 将在第 4、16 和 28 周对有生育能力的女性进行尿液妊娠试验。 血清妊娠试验和 QuantiFERON 肺结核试验将在筛查访视时进行。

安全参数：不良事件、筛选、第 16 周、第 28 周血样实验室结果。 育龄女性：筛查访视时的血清妊娠试验，第 4、16 和 28 周时的尿妊娠试验。 数据安全监测委员会将每季度审查一次数据和实验室标志。

研究中心：罗德岛医院，普罗维登斯，罗德岛，美国。

试用期：一年。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

  1. 介绍

    银屑病是一种常见的慢性炎症性疾病，影响着全世界数百万人。 1,2 尽管银屑病的病因在很大程度上仍不为人所知，其精确管理仍有待改进，但对银屑病致病细胞因子网络的了解的进展导致了生物疗法的发展，例如 FDA 批准的中度至重度银屑病的标签适应症tildrakizumab-asmn（ILUMYA，Sun Pharma Global，普林斯顿，新泽西州）是一种可注射的单克隆抗体，可抑制促炎细胞因子白细胞介素 (IL)-23。 流行病学研究促使人们认识到银屑病是一种全身性疾病。 3 前瞻性研究报告了银屑病与糖尿病、心血管疾病、克罗恩病和痛风的事件风险之间的关联。 4-7 然而，系统表现背后的机制一直是银屑病研究的知识空白。 8

  2. 表观遗传老化（DNA 甲基化）

    银屑病中遗传和环境因素的复杂相互作用可能通过表观遗传机制发生。 胞嘧啶和鸟嘌呤残基（CpG 二核苷酸）的 DNA 甲基化是参与转录调控和基因表达的表观遗传过程，与银屑病有关。 9 由于银屑病发展的确切发病机制在很大程度上仍未明确，进一步探索表观遗传学的作用将为阐明银屑病病因提供生物学上合理的观点。 表观遗传流行病学将作为一种工具来阐明银屑病的易感性和识别新的银屑病生物标志物。 10 表观遗传时钟是一种新型的衰老生物标志物，基于 DNA 甲基化开发。 11-13 表观遗传时钟可以捕捉“生理年龄”的各个方面，而较老的血液表观遗传年龄与全因死亡率、14,15 肥胖、16 和许多疾病有关。 17-20 虽然尚不清楚表观遗传年龄是否与银屑病相关，但我们小组最近的研究发现，银屑病患者的平均表观遗传年龄比其相应的实足年龄高 5 岁（数据未发表），表明银屑病可能存在表观遗传年龄加速。 因此，表观遗传年龄加速可作为银屑病及其全身表现的新型生物标志物。 它也可能用作评估 tildrakizumab 全身效应的中间生物标志物。

    基于血液的表观遗传学测量具有询问全身健康状况或治疗反应以及评估各种疾病领域的生物标志物的优势。 10,21

    研究理由：

    尽管表观遗传变化是组织特异性的，但在基于血液的表观遗传研究中，表观遗传流行病学与银屑病之间的联系将破译银屑病的新型全身炎症和免疫状态，并阐明 tildrakizumab 使用对表观遗传年龄加速的影响。 综合评估银屑病和对照之间血液白细胞的表观遗传年龄加速，以及 tildrakizumab 启动后表观遗传年龄加速的变化，可能会导致鉴定甲基化标记物，以预测银屑病的全身风险和 tildrakizumab 对银屑病的影响。 如果确认是 tildrakizumab 银屑病治疗效果的中间标志物，表观遗传年龄可用于更好地描述免疫调节的有益作用，促进银屑病及其全身合并症的管理。

    牛皮癣是一种皮肤和关节的炎症性疾病，已被认为是一种全身性疾病。 在这项拟议的研究中，研究人员假设表观遗传年龄加速可能与牛皮癣有关，而 tildrakizumab 可能能够影响与牛皮癣相关的表观遗传年龄加速。

  3. 客观的

确定表观遗传衰老加速与银屑病风险之间的关联，并评估 tildrakizumab 是否可以逆转与慢性银屑病相关的外周血白细胞 DNA 甲基化（表观遗传衰老）。

具体目标 1：检查表观遗传年龄加速与银屑病之间的关联：通过比较在筛查银屑病患者和对照时收集的外周血白细胞全基因组 DNA 甲基化测定的基线样本。

具体目标 2：评估标签上使用 tildrakizumab 的表观遗传年龄的动态变化（第 28 周与筛选访视）。 并在停药后（第 28 周与第 52 周）。 通过银屑病严重程度评分评估表观遗传年龄是否可以作为 tildrakizumab 对银屑病影响的标志。

具体目标 3：我们将评估 ILUMYA 治疗对银屑病患者的转录组学影响，以及与表观遗传变化、银屑病严重程度评分、全身合并症的可能相关性/相关性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

30

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Rhode Island
      • Providence、Rhode Island、美国、02903
        • Clinical Trials Center for Skin Diseases: Rhode Island Hospital, 593 Eddy Street, Dermatology Research, Jane Brown Building, 1st floor, Room 115

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

35年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

是的

描述

纳入标准：

  • 年龄：35岁或以上。
  • 银屑病受试者：中度至重度银屑病：PASI（银屑病面积和严重程度指数≥12）和最小体表面积（BSA）受累 10%。
  • 对照对象：无银屑病的其他皮肤病。

排除标准：

  1. 年龄小于35岁的患者。
  2. 既往患有皮肤癌或其他癌症的患者。
  3. 未采取有效避孕方法的育龄妇女或哺乳期妇女。
  4. 囚犯。
  5. 对 ILUMYA 或其任何成分有严重过敏反应的银屑病患者。
  6. 患有慢性或反复感染的银屑病患者。 筛选后阳性 QuantiFERON 将被排除在该试验之外（潜伏性结核病）。
  7. 研究者认为可能会干扰患者参与研究的能力的任何情况，例如严重的认知障碍或研究者认为可预见地限制对研究计划的依从性的其他合并症。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：基础科学
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：银屑病治疗
1 个注射器含有 1 mL 的 100 mg/mL tildrakizumab-asmn。 在第 0、4、16 和 28 周通过皮下注射给药 100mg。 总共 20 名受试者（10 名男性，10 名女性）。
生物：蒂达克珠单抗

ILUMYA (tildrakizumab-asmn) 是一种人源化 IgG1/k 单克隆抗体，可选择性结合 IL-23 的 p19 亚基并抑制其与 IL-23 受体的相互作用。 IL-23 是一种天然存在的细胞因子，参与炎症和免疫反应。

皮下注射用 ILUMYA 是一种无菌、透明至微乳白色、无色至微黄色溶液，在 1mL 单剂量预装注射器中提供，其中含有 100 mg tildrakizumab-asmn，配制于：L-组氨酸（0.495 mg），L-组氨酸盐酸盐一水合物 (1.42 mg)、聚山梨酯 80 (0.5 mg)、蔗糖 (70.0 mg) 和注射用水，USP，pH 值为 5.7-6.3。 ILUMYA 以单剂量预装注射器的形式提供，注射器带有玻璃筒和 29 号固定式 1/2 英寸针头。

其他名称：
  • 伊路米亚™
  • tildrakizumab-asmn
  • ATC 代码：L04AC17（世界卫生组织）
无干预：非银屑病
没有干预。 共有 10 名受试者（5 名男性，5 名女性）。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
银屑病患者的表观遗传老化。
大体时间：基线

检验表观遗传年龄加速与银屑病之间的关联：通过比较在银屑病与非银屑病患者的筛查访视时收集的外周血白细胞全基因组 DNA 甲基化测定样本的基线样本。

表观遗传老化测试基于 Methylation EPIC BeadChip (Illumina)，涵盖超过 850,000 个甲基化位点。 特定模式和量化将在组之间进行比较。
基线
Tildrakizumab 对银屑病患者表观遗传衰老的影响。
大体时间：第 28 周和第 52 周的基线和治疗。

评估标签上使用 ILUMYA 的动态影响和表观遗传年龄的变化（第 28 周与筛选访问）。 并在停药后（第 28 周与第 52 周）。 通过银屑病严重程度评分评估表观遗传年龄是否可以作为 ILUMYA 对银屑病影响的标志。

特定模式和量化将在时间范围之间进行比较。
第 28 周和第 52 周的基线和治疗。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
评估 tildrakizumab 治疗对银屑病患者的转录组学影响
大体时间：基线和治疗第 28 周。
评估银屑病患者抗 IL-23 治疗后血液转录组的变化，以及与银屑病严重程度评分（BSA、PASI 和 CAPP）、血清标志物以及表观遗传老化的全身合并症的可能相关性/相关性。
基线和治疗第 28 周。
个体特征对 tildrakizumab 反应的影响
大体时间：第 28 周和第 52 周的基线和治疗。
评估与银屑病严重程度评分（BSA、PASI 和 CAPP）变化的可能相关性/关联以及表观遗传老化的系统性合并症的存在。 将使用包括但不限于基线表观遗传老化分析结果、年龄、体重指数、既往诊断和医疗干预在内的变量进行多变量分析。
第 28 周和第 52 周的基线和治疗。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Carlos Wambier

合作者

Brown University
Sun Pharmaceutical Industries Limited
Lifespan
Ocean State Research Institute, Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Carlos G Wambier, MD, PhD、Department of Dermatology, Warren Alpert Medical School of Brown University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年4月8日

初级完成 (实际的)

2024年5月24日

研究完成 (实际的)

2024年5月27日

研究注册日期

首次提交

2021年10月26日

首先提交符合 QC 标准的

2021年10月26日

首次发布 (实际的)

2021年11月5日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年7月18日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年7月16日

最后验证

2024年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 420620
  • 20-056 (其他标识符：Study ID Rhode Island Hospital)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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