A tildrakizumab hatása az epigenetikus korra

1. Bevezetés

   A pikkelysömör (psoriasis) egy gyakori, krónikus, gyulladásos betegség, amely világszerte emberek millióit érinti.1,2 Bár a pikkelysömör etiológiája még mindig nagyrészt ismeretlen, és a precíziós kezelését még javítani kell, a pikkelysömör patogén citokinhálózatának megértésében elért előrelépések a biológiai terápia kifejlesztéséhez vezettek, például az FDA által jóváhagyott, a címkén feltüntetett indikációt mérsékelt és súlyos pikkelysömör kezelésére. A tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), egy injektálható monoklonális antitest, amely gátolja az interleukin (IL)-23-at, egy gyulladásos citokin. Epidemiológiai vizsgálatok elősegítették a pikkelysömör szisztémás rendellenességként való felismerését.3 Prospektív vizsgálatokban összefüggést jelentettek a pikkelysömör és a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, a Crohn-betegség és a köszvény kockázata között.4-7. A szisztémás megnyilvánulások hátterében álló mechanizmus azonban tudáshézag volt a pikkelysömörrel kapcsolatos kutatásokhoz.8

2. Epigenetikus öregedés (DNS-metiláció)

   A genetikai és környezeti tényezők összetett kölcsönhatása pikkelysömörben az epigenetikai mechanizmusokon keresztül valósulhat meg. A citozin DNS-metilációját, majd a guaninmaradékok (CpG-dinukleotidok) megjelenését, a transzkripciós szabályozásban és a génexpresszióban részt vevő epigenetikai folyamatot összefüggésbe hozták a pikkelysömörrel.9 Mivel a pikkelysömör kialakulásának hátterében álló pontos patogenezis nagyrészt tisztázatlan, az epigenetika szerepének további feltárása biológiailag elfogadható perspektívát kínálna a pikkelysömör etiológiájának tisztázására. Az epigenetikai epidemiológia eszközül szolgálna a pikkelysömör fogékonyságának tisztázására és új biomarkerek azonosítására. Az epigenetikus óra az öregedés új biomarkere, amelyet a DNS-metiláció alapján fejlesztettek ki.11-13 Az epigenetikus óra megragadhatja a „biológiai kor” aspektusait, és a vér régebbi epigenetikai korát összefüggésbe hozták a minden ok miatt bekövetkező halálozással,14,15 az elhízással,16 és számos betegséggel.17-20 Bár még nem ismert, hogy az epigenetikai életkor összefüggésben áll-e a pikkelysömörrel, csoportunk korábbi kutatásai a közelmúltban azt találták, hogy a pikkelysömörben szenvedő betegek átlagos epigenetikai életkora 5 évvel magasabb, mint a megfelelő kronológiai életkor (az adatokat nem tették közzé), ami arra utal, hogy a pikkelysömörben lehetséges epigenetikai életkor gyorsulás. Ezért az epigenetikus életkori gyorsulás új biomarkerként szolgálhat a pikkelysömörben és annak szisztémás megnyilvánulásaiban. Potenciálisan használható köztes biomarkerként is a tildrakizumab szisztémás hatásainak értékelésére.

   Az epigenetika véralapú mérései azzal az előnnyel járnak, hogy lekérdezik a szisztémás egészségi állapotot vagy a kezelésre adott válaszokat, és értékelik a biomarkereket a betegség számos területén.10,21

   A tanulmány indoklása:

   Bár az epigenetikai változások szövetspecifikusak, az epigenetikai epidemiológia és a pikkelysömör közötti összefüggések véralapú epigenetikai vizsgálatokban megfejthetik a pikkelysömör új szisztémás gyulladását és immunállapotait, és megvilágítják a tildrakizumab alkalmazásának az epigenetikus életkor gyorsulására gyakorolt ​​hatását. A pikkelysömör és a kontrollok közötti vér leukociták epigenetikus életkori gyorsulásának átfogó értékelése, valamint az epigenetikai életkor gyorsulásában a tildrakizumab bevezetése után bekövetkezett változás metilációs markerek azonosításához vezethet a pikkelysömör szisztémás kockázatának és a tildrakizumab pikkelysömörre gyakorolt ​​hatásának előrejelzésére. Ha bebizonyosodik, hogy a tildrakizumabbal végzett pikkelysömör-terápia köztes markere, az epigenetikus életkor felhasználható az immunmoduláció jótékony szerepének jobb profilálására, elősegítve a pikkelysömör és szisztémás társbetegségei kezelését.

   A pikkelysömör a bőr és az ízületek gyulladásos betegsége, és szisztémás rendellenességként ismerték el. Ebben a javasolt tanulmányban a kutatók azt feltételezik, hogy az epigenetikus életkor gyorsulása összefüggésbe hozható a pikkelysömörrel, és a tildrakizumab befolyásolhatja a pikkelysömörhöz kapcsolódó epigenetikai életkor gyorsulását.

3. Célkitűzés

Meghatározni az összefüggést az epigenetikus életkor gyorsulása és a pikkelysömör kockázata között, valamint annak értékelése, hogy a tildrakizumab képes-e megfordítani a perifériás vér leukocita DNS-metilációját (epigenetikus öregedés), amely a krónikus pikkelysömörhöz kapcsolódik.

1. specifikus cél: Az epigenetikus életkorgyorsulás és a pikkelysömör közötti összefüggés vizsgálata: a perifériás vér leukocita genomra kiterjedő DNS-metilációs vizsgálatának kiindulási mintáinak összehasonlításával, amelyeket a psoriasisos betegek és a kontrollok szűrése során gyűjtöttek.

2. specifikus cél: A tildrakizumab on-label alkalmazásának epigenetikai életkorában bekövetkezett dinamikus változások értékelése (28. hét vs. szűrővizsgálat). És abbahagyáskor (28. hét vs 52. hét). Assess if epigenetic age could be a marker for the effect of tildrakizumab on psoriasis through psoriasis severity scores.

3. specifikus cél: Értékelni fogjuk az ILUMYA terápia transzkriptomikus hatását pikkelysömörben szenvedő betegekben, valamint az epigenetikai változásokkal, a pikkelysömör súlyossági pontszámaival, a szisztémás társbetegségek jelenlétével való lehetséges összefüggést/társulást.