Auswirkungen von Tildrakizumab auf das epigenetische Alter

1. Einführung

   Psoriasis ist eine häufige, chronische, entzündliche Erkrankung, die weltweit Millionen von Menschen betrifft.1,2 Obwohl die Ätiologie der Psoriasis noch weitgehend unbekannt ist und ihr Präzisionsmanagement noch verbessert werden muss, haben Fortschritte beim Verständnis des pathogenen Zytokinnetzwerks der Psoriasis zur Entwicklung biologischer Therapien geführt, wie z. B. einer von der FDA zugelassenen On-Label-Indikation für mittelschwere bis schwere Psoriasis von Tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), einem injizierbaren monoklonalen Antikörper, der Interleukin (IL)-23, ein entzündungsförderndes Zytokin, hemmt. Epidemiologische Studien haben die Anerkennung der Psoriasis als systemische Erkrankung gefördert.3 In prospektiven Studien wurde über Assoziationen zwischen Psoriasis und dem Auftreten von Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Morbus Crohn und Gicht berichtet.4-7 Der Mechanismus, der den systemischen Manifestationen zugrunde liegt, war jedoch eine Wissenslücke für die Forschung zur Psoriasis.8

2. Epigenetische Alterung (DNA-Methylierung)

   Das komplexe Zusammenspiel genetischer und umweltbedingter Faktoren bei Psoriasis kann durch die epigenetischen Mechanismen erfolgen. Die DNA-Methylierung von Cytosin, gefolgt von Guaninresten (CpG-Dinukleotide), der epigenetische Prozess, der an der Transkriptionsregulation und Genexpression beteiligt ist, wurde mit Psoriasis in Verbindung gebracht.9 Da die genaue Pathogenese, die der Entwicklung der Psoriasis zugrunde liegt, weitgehend undefiniert bleibt, würde eine weitere Erforschung der Rolle der Epigenetik eine biologisch plausible Perspektive zur Klärung der Psoriasis-Ätiologie bieten. Die epigenetische Epidemiologie würde als Werkzeug dienen, um die Anfälligkeit aufzuklären und neue Biomarker für Psoriasis zu identifizieren.10 Die epigenetische Uhr ist ein neuartiger Biomarker des Alterns, der auf der Grundlage der DNA-Methylierung entwickelt wurde.11-13 Die epigenetische Uhr kann Aspekte des „biologischen Alters“ erfassen, und ein höheres epigenetisches Alter des Blutes wurde mit Gesamtsterblichkeit,14,15 Fettleibigkeit16 und vielen Krankheiten in Verbindung gebracht.17-20 Obwohl noch nicht bekannt ist, ob das epigenetische Alter mit Psoriasis assoziiert ist, haben frühere Untersuchungen unserer Gruppe kürzlich ergeben, dass das durchschnittliche epigenetische Alter bei Psoriasis-Patienten 5 Jahre höher war als ihr entsprechendes chronologisches Alter (Daten nicht veröffentlicht), was auf eine mögliche epigenetische Altersbeschleunigung bei Psoriasis hindeutet. Daher kann die epigenetische Altersbeschleunigung als neuer Biomarker für Psoriasis und ihre systemischen Manifestationen dienen. Es kann möglicherweise auch als intermediärer Biomarker zur Bewertung der systemischen Wirkungen von Tildrakizumab verwendet werden.

   Blutbasierte Messungen der Epigenetik haben den Vorteil, den systemischen Gesundheitszustand oder das Ansprechen auf die Behandlung abzufragen und Biomarker in einer Vielzahl von Krankheitsbereichen zu bewerten.10,21

   Begründung der Studie:

   Obwohl epigenetische Veränderungen gewebespezifisch sind, würden die Verbindungen zwischen epigenetischer Epidemiologie und Psoriasis in blutbasierten epigenetischen Studien neuartige systemische Entzündungen und Immunzustände der Psoriasis entschlüsseln und die Wirkung der Verwendung von Tildrakizumab auf die epigenetische Altersbeschleunigung aufklären. Eine umfassende Bewertung der epigenetischen Altersbeschleunigung in Blutleukozyten zwischen Psoriasis und Kontrollpersonen und der Veränderung der epigenetischen Altersbeschleunigung nach Beginn der Behandlung mit Tildrakizumab kann zur Identifizierung von Methylierungsmarkern zur Vorhersage des systemischen Risikos einer Psoriasis und der Wirkung von Tildrakizumab auf Psoriasis führen. Wenn bestätigt wird, dass es sich um einen Zwischenmarker für die Wirkung einer Psoriasis-Therapie mit Tildrakizumab handelt, kann das epigenetische Alter verwendet werden, um die vorteilhafte Rolle der Immunmodulation besser zu profilieren und die Behandlung von Psoriasis und ihren systemischen Komorbiditäten zu fördern.

   Psoriasis ist eine entzündliche Erkrankung der Haut und der Gelenke und gilt als systemische Erkrankung. In dieser vorgeschlagenen Studie stellen die Forscher die Hypothese auf, dass eine epigenetische Altersbeschleunigung mit Psoriasis assoziiert sein könnte und dass Tildrakizumab in der Lage sein könnte, die mit Psoriasis verbundene epigenetische Altersbeschleunigung zu beeinflussen.

3. Zielsetzung

Um den Zusammenhang zwischen der epigenetischen Altersbeschleunigung und dem Psoriasis-Risiko zu bestimmen und auch um zu bewerten, ob Tildrakizumab die DNA-Methylierung von Leukozyten im peripheren Blut (epigenetische Alterung) im Zusammenhang mit chronischer Psoriasis umkehren kann.

Spezifisches Ziel 1: Untersuchung des Zusammenhangs zwischen epigenetischer Altersbeschleunigung und Psoriasis: durch Vergleich der Grundlinienproben des Leukozyten-Genom-weiten DNA-Methylierungsassays aus peripherem Blut, die beim Screening auf Psoriasis-Patienten und Kontrollen gesammelt wurden.

Spezifisches Ziel 2: Bewertung der dynamischen Veränderungen des epigenetischen Alters bei der Anwendung von Tildrakizumab zu Etikett (Woche 28 vs. Screening-Besuch). Und nach Absetzen (Woche 28 gegenüber Woche 52). Bewertung, ob das epigenetische Alter ein Marker für die Wirkung von Tildrakizumab auf die Psoriasis sein könnte, anhand der Psoriasis-Schwere-Scores.

Spezifisches Ziel 3: Wir werden die transkriptomische Wirkung der ILUMYA-Therapie bei Patienten mit Psoriasis und eine mögliche Korrelation/Assoziation mit epigenetischen Veränderungen, Psoriasis-Schwere-Scores und dem Vorhandensein systemischer Komorbiditäten bewerten.