Virkninger af Tildrakizumab på epigenetisk alder

1. Introduktion

   Psoriasis er en almindelig, kronisk, inflammatorisk lidelse, som rammer millioner af mennesker verden over.1,2 Selvom psoriasis-ætiologien stadig stort set er ukendt, og dens præcisionshåndtering stadig skal forbedres, har fremskridt i forståelsen af ​​psoriasis patogene cytokinnetværk ført til udviklingen af ​​biologisk terapi, såsom FDA-godkendt on-label indikation for moderat til svær psoriasis af tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), et injicerbart monoklonalt antistof, der hæmmer interleukin (IL)-23, et pro-inflammatorisk cytokin. Epidemiologiske undersøgelser har fremmet anerkendelsen af ​​psoriasis som en systemisk lidelse.3 Forbindelser mellem psoriasis og hændelig risiko for diabetes, hjertekarsygdomme, Crohns sygdom og gigt er blevet rapporteret i prospektive undersøgelser.4-7 Den mekanisme, der ligger til grund for de systemiske manifestationer, har dog været et videnshul for forskning i psoriasis.8

2. Epigenetisk aldring (DNA-methylering)

   Det komplekse samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer i psoriasis kan forekomme gennem de epigenetiske mekanismer. DNA-methylering af cytosin efterfulgt af guaninrester (CpG-dinukleotider), den epigenetiske proces, der deltager i transkriptionel regulering og genekspression, er blevet forbundet med psoriasis.9 Da den præcise patogenese, der ligger til grund for udviklingen af ​​psoriasis, forbliver stort set udefineret, vil yderligere udforskning af epigenetiks rolle tilbyde et biologisk plausibelt perspektiv til at afklare psoriasis ætiologi. Epigenetisk epidemiologi ville tjene som et værktøj til at belyse modtageligheden og identificere nye biomarkører for psoriasis.10 Det epigenetiske ur er en ny biomarkør for aldring, udviklet baseret på DNA-methylering.11-13 Det epigenetiske ur kan fange aspekter af "biologisk alder", og ældre epigenetisk alder af blod er blevet forbundet med dødelighed af alle årsager,14,15 fedme16 og mange sygdomme.17-20 Selvom epigenetisk alder er forbundet med psoriasis endnu ikke er kendt, fandt tidligere forskning fra vores gruppe for nylig, at den gennemsnitlige epigenetiske alder hos psoriasispatienter var 5 år højere end deres tilsvarende kronologiske alder (data ikke offentliggjort), hvilket tyder på mulig epigenetisk aldersacceleration i psoriasis. Derfor kan epigenetisk aldersacceleration tjene som en ny biomarkør for psoriasis og dens systemiske manifestationer. Det kan også potentielt bruges som en mellemliggende biomarkør til vurdering af de systemiske virkninger af tildrakizumab.

   Blodbaserede målinger af epigenetik har den fordel, at de undersøger den systemiske sundhedsstatus eller behandlingsresponser og vurderer biomarkører på tværs af en lang række sygdomsdomæner.10,21

   Begrundelse for undersøgelsen:

   Selvom epigenetiske ændringer er vævsspecifikke, ville forbindelserne mellem epigenetisk epidemiologi og psoriasis i blod-baserede epigenetiske undersøgelser dechifrere ny systemisk inflammation og immuntilstande af psoriasis og belyse virkningen af ​​tildrakizumab-brug på den epigenetiske aldersacceleration. Omfattende vurdering af epigenetisk aldersacceleration i blodleukocytter mellem psoriasis og kontroller, og ændringen i epigenetisk aldersacceleration efter initiering af tildrakizumab kan føre til identifikation af methyleringsmarkører til at forudsige den systemiske risiko for psoriasis og virkningen af ​​tildrakizumab på psoriasis. Hvis det bekræftes at være en mellemmarkør for effekten af ​​psoriasisbehandling med tildrakizumab, kan epigenetisk alder bruges til bedre at profilere den gavnlige rolle af immunmodulering, hvilket fremmer håndteringen af ​​psoriasis og dens systemiske komorbiditeter.

   Psoriasis er en inflammatorisk sygdom i hud og led og er blevet anerkendt som en systemisk lidelse. I denne foreslåede undersøgelse antager efterforskerne, at epigenetisk aldersacceleration kan være forbundet med psoriasis, og tildrakizumab kan være i stand til at påvirke den epigenetiske aldersacceleration forbundet med psoriasis.

3. Objektiv

For at bestemme sammenhængen mellem epigenetisk aldersacceleration og risiko for psoriasis, og også for at evaluere, om tildrakizumab kan vende perifer blodleukocyt-DNA-methylering (epigenetisk aldring) forbundet med kronisk psoriasis.

Specifikt mål 1: At undersøge sammenhængen mellem epigenetisk aldersacceleration og psoriasis: ved at sammenligne baselineprøver af perifert blod leukocyt genomomfattende DNA-methyleringsassay indsamlet ved screening for psoriasispatienter og kontroller.

Specifikt mål 2: At evaluere dynamiske ændringer i epigenetisk alder af on-label brugen af ​​tildrakizumab (uge 28 vs screeningsbesøg). Og ved seponering (uge 28 vs uge 52). Vurder, om epigenetisk alder kan være en markør for effekten af ​​tildrakizumab på psoriasis gennem psoriasis sværhedsgradsscore.

Specifikt mål 3: Vi vil evaluere den transkriptomiske effekt af ILUMYA-terapi hos patienter med psoriasis og mulig sammenhæng/associering med epigenetiske ændringer, psoriasis sværhedsgradsscore, tilstedeværelsen af ​​systemiske komorbiditeter.