Effekter av Tildrakizumab på epigenetisk alder

1. Introduksjon

   Psoriasis er en vanlig, kronisk, inflammatorisk lidelse som rammer millioner av individer over hele verden.1,2 Selv om psoriasis-etiologien fortsatt er stort sett ukjent og presisjonsbehandlingen fortsatt må forbedres, har fremskritt i forståelsen av det patogene cytokinnettverket av psoriasis ført til utviklingen av biologisk terapi, slik som FDA-godkjent indikasjon på etiketten for moderat til alvorlig psoriasis av tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), et injiserbart monoklonalt antistoff som hemmer interleukin (IL)-23, et pro-inflammatorisk cytokin. Epidemiologiske studier har fremmet anerkjennelsen av psoriasis som en systemisk lidelse.3 Assosiasjoner mellom psoriasis og hendelsesrisiko for diabetes, kardiovaskulær sykdom, Crohns sykdom og gikt er rapportert i prospektive studier.4-7 Mekanismen som ligger til grunn for de systemiske manifestasjonene har imidlertid vært et kunnskapshull for forskning på psoriasis.8

2. Epigenetisk aldring (DNA-metylering)

   Det komplekse samspillet mellom genetiske og miljømessige faktorer i psoriasis kan skje gjennom de epigenetiske mekanismene. DNA-metylering av cytosin etterfulgt av guaninrester (CpG-dinukleotider), den epigenetiske prosessen som deltar i transkripsjonsreguleringen og genuttrykket, har blitt knyttet til psoriasis.9 Siden den nøyaktige patogenesen som ligger til grunn for utviklingen av psoriasis forblir stort sett udefinert, vil ytterligere utforskning av epigenetikkens rolle tilby et biologisk plausibelt perspektiv for å avklare psoriasis etiologi. Epigenetisk epidemiologi vil tjene som et verktøy for å belyse mottakelighet og identifisere nye biomarkører for psoriasis.10 Den epigenetiske klokken er en ny biomarkør for aldring, utviklet basert på DNA-metylering.11-13 Den epigenetiske klokken kan fange opp aspekter av "biologisk alder", og eldre epigenetisk alder av blod har vært assosiert med dødelighet av alle årsaker,14,15 overvekt,16 og mange sykdommer.17-20 Selv om det ennå ikke er kjent hvorvidt epigenetisk alder er assosiert med psoriasis, har tidligere forskning fra vår gruppe nylig funnet at gjennomsnittlig epigenetisk alder hos psoriasispasienter var 5 år høyere enn deres tilsvarende kronologiske alder (data ikke publisert), noe som tyder på mulig epigenetisk aldersakselerasjon ved psoriasis. Derfor kan epigenetisk aldersakselerasjon tjene som en ny biomarkør for psoriasis og dens systemiske manifestasjoner. Det kan også potensielt brukes som en mellomliggende biomarkør for å vurdere de systemiske effektene av tildrakizumab.

   Blodbaserte målinger av epigenetikk har fordelen av å undersøke systemisk helsestatus eller behandlingsresponser og vurdere biomarkører på tvers av et stort utvalg av sykdomsdomener.10,21

   Begrunnelse for studien:

   Selv om epigenetiske endringer er vevsspesifikke, vil sammenhengene mellom epigenetisk epidemiologi og psoriasis i blodbaserte epigenetiske studier dechiffrere nye systemiske betennelser og immuntilstander av psoriasis og belyse effekten av tildrakizumab-bruk på epigenetisk aldersakselerasjon. Omfattende vurdering av epigenetisk aldersakselerasjon i blodleukocytter mellom psoriasis og kontroller, og endringen i epigenetisk aldersakselerasjon etter initiering av tildrakizumab kan føre til identifisering av metyleringsmarkører for å forutsi systemisk risiko for psoriasis og effekten av tildrakizumab på psoriasis. Hvis det bekreftes å være en intermediær markør for effekten av psoriasisbehandling med tildrakizumab, kan epigenetisk alder brukes for å bedre profilere den fordelaktige rollen til immunmodulering, og fremme håndteringen av psoriasis og dens systemiske komorbiditeter.

   Psoriasis er en betennelsessykdom i hud og ledd og har blitt anerkjent som en systemisk lidelse. I denne foreslåtte studien antar etterforskerne at epigenetisk aldersakselerasjon kan være assosiert med psoriasis, og tildrakizumab kan være i stand til å påvirke den epigenetiske aldersakselerasjonen assosiert med psoriasis.

3. Objektiv

For å bestemme sammenhengen mellom epigenetisk aldersakselerasjon og risiko for psoriasis, og også for å evaluere om tildrakizumab kan reversere perifert blod leukocytt-DNA-metylering (epigenetisk aldring) assosiert med kronisk psoriasis.

Spesifikt mål 1: Å undersøke sammenhengen mellom epigenetisk aldersakselerasjon og psoriasis: ved å sammenligne baselineprøver av perifert blod leukocytt genomomfattende DNA-metyleringsassay samlet ved screening for psoriasispasienter og kontroller.

Spesifikt mål 2: Å evaluere dynamiske endringer i epigenetisk alder ved bruk av tildrakizumab på etiketten (uke 28 vs screeningbesøk). Og ved seponering (uke 28 vs uke 52). Vurder om epigenetisk alder kan være en markør for effekten av tildrakizumab på psoriasis gjennom psoriasis alvorlighetsgrad.

Spesifikt mål 3: Vi vil evaluere den transkriptomiske virkningen av ILUMYA-terapi hos pasienter med psoriasis og mulig korrelasjon/assosiasjon med epigenetiske endringer, psoriasis alvorlighetsgrad, tilstedeværelsen av systemiske komorbiditeter.