Účinky tildrakizumabu na epigenetický věk

1. Úvod

   Psoriáza je běžné, chronické, zánětlivé onemocnění, které postihuje miliony jedinců na celém světě.1,2 Ačkoli je etiologie psoriázy stále z velké části neznámá a její přesnost je třeba ještě zlepšit, pokroky v porozumění patogenní cytokinové síti psoriázy vedly k vývoji biologické léčby, jako je on-label indikace pro středně těžkou až těžkou psoriázu schválená FDA. tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), injekční monoklonální protilátka, která inhibuje interleukin (IL)-23, prozánětlivý cytokin. Epidemiologické studie podpořily uznání psoriázy jako systémové poruchy.3 V prospektivních studiích byly hlášeny souvislosti mezi psoriázou a rizikem výskytu diabetu, kardiovaskulárních onemocnění, Crohnovy choroby a dny.4-7 Mechanismus, který je základem systémových projevů, je však mezerou ve znalostech pro výzkum psoriázy.8

2. Epigenetické stárnutí (methylace DNA)

   Ke komplexní souhře genetických a environmentálních faktorů u psoriázy může docházet prostřednictvím epigenetických mechanismů. DNA metylace cytosinu následovaná guaninovými zbytky (CpG dinukleotidy), epigenetický proces, který se účastní transkripční regulace a genové exprese, je spojován s psoriázou.9 Protože přesná patogeneze vývoje psoriázy zůstává do značné míry nedefinovaná, další zkoumání úlohy epigenetiky by nabídlo biologicky přijatelnou perspektivu k objasnění etiologie psoriázy. Epigenetická epidemiologie by sloužila jako nástroj k objasnění citlivosti a k ​​identifikaci nových biomarkerů pro psoriázu.10 Epigenetické hodiny jsou nový biomarker stárnutí, vyvinutý na základě methylace DNA.11-13 Epigenetické hodiny mohou zachycovat aspekty „biologického věku“ a vyšší epigenetický věk krve byl spojován s úmrtností ze všech příčin,14,15 obezitou,16 a mnoha nemocemi.17-20 Ačkoli dosud není známo, zda je epigenetický věk spojen s psoriázou, předchozí výzkum z naší skupiny nedávno zjistil, že průměrný epigenetický věk u pacientů s psoriázou byl o 5 let vyšší než jejich odpovídající chronologický věk (data nejsou publikována), což naznačuje možnou akceleraci epigenetického věku u psoriázy. Zrychlení epigenetického věku proto může sloužit jako nový biomarker pro psoriázu a její systémové projevy. Může být také potenciálně použit jako střední biomarker hodnotící systémové účinky tildrakizumabu.

   Krevní měření epigenetiky mají tu výhodu, že zjišťují systémový zdravotní stav nebo léčebné odpovědi a vyhodnocují biomarkery napříč širokou škálou domén onemocnění.10,21

   Zdůvodnění studie:

   Ačkoli epigenetické změny jsou tkáňově specifické, souvislosti mezi epigenetickou epidemiologií a psoriázou v epigenetických studiích založených na krvi by rozluštily nový systémový zánět a imunitní stavy psoriázy a objasnily účinek použití tildrakizumabu na urychlení epigenetického věku. Komplexní posouzení akcelerace epigenetického věku v krevních leukocytech mezi psoriázou a kontrolami a změna akcelerace epigenetického věku po zahájení léčby tildrakizumabem může vést k identifikaci metylačních markerů pro predikci systémového rizika psoriázy a účinku tildrakizumabu na psoriázu. Pokud se potvrdí, že jde o střední marker účinku terapie psoriázy tildrakizumabem, lze epigenetický věk použít k lepšímu profilování prospěšné role imunomodulace, která podporuje léčbu psoriázy a jejích systémových komorbidit.

   Psoriáza je zánětlivé onemocnění kůže a kloubů a bylo rozpoznáno jako systémové onemocnění. V této navrhované studii vědci předpokládají, že epigenetické zrychlení věku může být spojeno s psoriázou a tildrakizumab může být schopen ovlivnit epigenetické zrychlení věku spojené s psoriázou.

3. Objektivní

Zjistit souvislost mezi zrychlením epigenetického věku a rizikem psoriázy a také zhodnotit, zda tildrakizumab může zvrátit metylaci leukocytární DNA v periferní krvi (epigenetické stárnutí) spojenou s chronickou psoriázou.

Specifický cíl 1: Prozkoumat souvislost mezi epigenetickým zrychlením stárnutí a psoriázou: porovnáním základních vzorků testu metylace DNA v celém genomu leukocytů v periferní krvi odebraných při screeningu pacientů s psoriázou a kontrol.

Specifický cíl 2: Zhodnotit dynamické změny v epigenetickém věku on-label užívání tildrakizumabu (28. týden vs. screeningová návštěva). A po vysazení (28. týden oproti 52. týdnu). Posoudit, zda by epigenetický věk mohl být markerem účinku tildrakizumabu na psoriázu prostřednictvím skóre závažnosti psoriázy.

Specifický cíl 3: Zhodnotíme transkriptomický dopad terapie ILUMYA u pacientů s psoriázou a možnou korelaci/asociaci s epigenetickými změnami, skóre závažnosti psoriázy, přítomností systémových komorbidit.