Tildrakizumab이 후생적 연령에 미치는 영향

1. 소개

   건선은 전 세계 수백만 명의 개인에게 영향을 미치는 흔한 만성 염증성 질환입니다.1,2 건선의 병인은 아직 많이 알려져 있지 않고 그 정밀한 관리가 개선되어야 하지만, 건선의 병원성 사이토카인 네트워크에 대한 이해가 발전함에 따라 중등도에서 중증 건선에 대한 FDA 승인 라벨 표시와 같은 생물학적 치료법이 개발되었습니다. tildrakizumab-asmn(ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), 전염증성 사이토카인인 인터루킨(IL)-23을 억제하는 주사 가능한 단일 클론 항체. 역학 연구는 건선을 전신 질환으로 인식하도록 촉진했습니다.3 건선과 당뇨병, 심혈관 질환, 크론병 및 통풍의 발병 위험 사이의 연관성은 전향적 연구에서 보고되었습니다.4-7 그러나 전신 증상의 기저에 깔린 메커니즘은 건선 연구에 대한 지식 격차였습니다.8

2. 후성적 노화(DNA 메틸화)

   건선에서 유전적 요인과 환경적 요인의 복잡한 상호 작용은 후생유전학적 메커니즘을 통해 발생할 수 있습니다. 전사 조절 및 유전자 발현에 참여하는 후생유전학적 과정인 구아닌 잔기(CpG dinucleotides)가 뒤따르는 시토신의 DNA 메틸화는 건선과 관련이 있습니다.9 건선 발병의 근간이 되는 정확한 발병기전은 대체로 정의되지 않은 상태로 남아 있기 때문에, 후생유전학의 역할에 대한 추가 탐구는 건선 병인을 명확히 하기 위해 생물학적으로 타당한 관점을 제공할 것입니다. Epigenetic epidemiology는 감수성을 밝히고 건선에 대한 새로운 바이오 마커를 식별하는 도구 역할을 할 것입니다.10 후생유전학적 시계는 DNA 메틸화를 기반으로 개발된 새로운 노화 바이오마커입니다.11-13 후성유전적 시계는 "생물학적 연령"의 측면을 포착할 수 있으며 혈액의 더 오래된 후성적 나이는 모든 원인 사망,14,15 비만,16 및 많은 질병과 관련이 있습니다.17-20 후생적 연령이 건선과 관련이 있는지 여부는 아직 알려지지 않았지만, 최근 우리 그룹의 이전 연구에서 건선 환자의 평균 후성적 연령이 해당 실제 연령보다 5년 더 높다는 사실이 밝혀졌습니다(데이터는 게시되지 않음). 건선에서 후성적 연령 가속 가능성이 있음을 시사합니다. 따라서 후성유전적 연령 가속은 건선 및 그 전신 증상에 대한 새로운 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 또한 잠재적으로 틸드라키주맙의 전신 효과를 평가하는 중간 바이오마커로 사용될 수 있습니다.

   후생유전학의 혈액 기반 측정은 전신 건강 상태 또는 치료 반응을 조사하고 다양한 질병 영역에서 바이오마커를 평가하는 이점이 있습니다.10,21

   연구의 근거:

   후성유전학적 변화는 조직 특이적이지만, 혈액 기반 후성유전학 연구에서 후성유전학적 역학과 건선 사이의 연관성은 건선의 새로운 전신 염증과 면역 상태를 해독하고 틸드라키주맙 사용이 후생유전학적 연령 가속에 미치는 영향을 설명할 것입니다. 건선과 대조군 사이의 혈액 백혈구의 후성적 연령 가속에 대한 종합적인 평가 및 틸드라키주맙 개시 후 후성적 연령 가속의 변화는 건선의 전신 위험 및 건선에 대한 틸드라키주맙의 효과를 예측하기 위한 메틸화 마커의 식별로 이어질 수 있습니다. tildrakizumab을 이용한 건선 치료의 효과에 대한 중간 마커로 확인되면 후생적 연령을 사용하여 면역 조절의 유익한 역할을 더 잘 프로파일링하고 건선 및 전신 동반 질환의 관리를 촉진할 수 있습니다.

   건선은 피부와 관절의 염증성 질환으로 전신질환으로 인식되어 왔다. 이 제안된 연구에서 조사관은 후성적 연령 가속이 건선과 연관될 수 있고 틸드라키주맙이 건선과 연관된 후성적 연령 가속에 영향을 미칠 수 있다는 가설을 세웠습니다.

3. 목적

후성적 연령 가속과 건선 위험 사이의 연관성을 확인하고 틸드라키주맙이 만성 건선과 관련된 말초 혈액 백혈구 DNA 메틸화(후성적 노화)를 역전시킬 수 있는지 평가합니다.

특정 목표 1: 후성적 연령 가속과 건선 사이의 연관성을 조사하기 위해: 건선 환자 및 대조군에 대한 스크리닝에서 수집된 말초 혈액 백혈구 게놈 전체 DNA 메틸화 분석의 기준선 샘플을 비교합니다.

특정 목표 2: tildrakizumab의 라벨 사용(28주 대 스크리닝 방문)의 후생적 연령의 동적 변화를 평가합니다. 그리고 중단 시(28주 대 52주). 건선 중증도 점수를 통해 후생적 연령이 건선에 대한 tildrakizumab의 효과에 대한 지표가 될 수 있는지 평가합니다.

특정 목표 3: 우리는 건선 환자에서 ILUMYA 요법의 전사체 영향과 후생유전학적 변화, 건선 중증도 점수, 전신 동반이환의 존재와의 가능한 상관관계/연관성을 평가할 것입니다.