Wpływ tyldrakizumabu na wiek epigenetyczny

1. Wstęp

   Łuszczyca jest powszechną, przewlekłą chorobą zapalną, która dotyka miliony osób na całym świecie.1,2 Chociaż etiologia łuszczycy jest nadal w dużej mierze nieznana, a jej precyzyjne leczenie wymaga poprawy, postęp w zrozumieniu patogennej sieci cytokin łuszczycy doprowadził do opracowania terapii biologicznej, takiej jak zatwierdzone przez FDA wskazanie do stosowania w łuszczycy o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego tildrakizumabu-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), przeciwciała monoklonalnego do wstrzykiwania, które hamuje interleukinę (IL)-23, cytokinę prozapalną. Badania epidemiologiczne sprzyjają uznaniu łuszczycy za chorobę ogólnoustrojową.3 W badaniach prospektywnych donoszono o związku między łuszczycą a ryzykiem wystąpienia cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych, choroby Leśniowskiego-Crohna i dny moczanowej.4-7 Jednak mechanizm leżący u podstaw objawów ogólnoustrojowych stanowi lukę w wiedzy na temat badań nad łuszczycą.8

2. Starzenie epigenetyczne (metylacja DNA)

   Złożona zależność czynników genetycznych i środowiskowych w łuszczycy może zachodzić poprzez mechanizmy epigenetyczne. Metylacja DNA cytozyny, a następnie reszty guaniny (dinukleotydy CpG), proces epigenetyczny, który uczestniczy w regulacji transkrypcji i ekspresji genów, został powiązany z łuszczycą.9 Ponieważ dokładna patogeneza leżąca u podstaw rozwoju łuszczycy pozostaje w dużej mierze nieokreślona, ​​dalsze badanie roli epigenetyki zapewniłoby biologicznie wiarygodną perspektywę wyjaśnienia etiologii łuszczycy. Epigenetyczna epidemiologia posłużyłaby jako narzędzie do wyjaśnienia podatności i identyfikacji nowych biomarkerów łuszczycy.10 Zegar epigenetyczny to nowy biomarker starzenia, opracowany na podstawie metylacji DNA.11-13 Zegar epigenetyczny może uchwycić aspekty „wieku biologicznego”, a starszy wiek epigenetyczny krwi został powiązany ze śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny,14,15 otyłością,16 i wieloma chorobami.17-20 Chociaż nie wiadomo jeszcze, czy wiek epigenetyczny jest związany z łuszczycą, poprzednie badania przeprowadzone przez naszą grupę niedawno wykazały, że średni wiek epigenetyczny u pacjentów z łuszczycą był o 5 lat wyższy niż odpowiadający im wiek chronologiczny (dane niepublikowane), co sugeruje możliwe epigenetyczne przyspieszenie wieku w łuszczycy. Dlatego epigenetyczne przyspieszenie wieku może służyć jako nowy biomarker łuszczycy i jej ogólnoustrojowych objawów. Może być również potencjalnie wykorzystany jako pośredni biomarker oceniający ogólnoustrojowe działanie tildrakizumabu.

   Oparte na krwi pomiary epigenetyki mają tę zaletę, że badają ogólnoustrojowy stan zdrowia lub odpowiedzi na leczenie oraz oceniają biomarkery w wielu różnych domenach chorób.10,21

   Uzasadnienie badania:

   Chociaż zmiany epigenetyczne są specyficzne dla tkanki, powiązania między epidemiologią epigenetyczną a łuszczycą w badaniach epigenetycznych opartych na krwi pozwoliłyby rozszyfrować nowe ogólnoustrojowe stany zapalne i stany immunologiczne łuszczycy oraz wyjaśnić wpływ stosowania tyldrakizumabu na epigenetyczne przyspieszenie wieku. Kompleksowa ocena przyspieszenia wieku epigenetycznego w leukocytach krwi między łuszczycą a grupą kontrolną oraz zmiana przyspieszenia wieku epigenetycznego po rozpoczęciu leczenia tyldrakizumabem może doprowadzić do identyfikacji markerów metylacji do przewidywania ogólnoustrojowego ryzyka łuszczycy i wpływu tyldrakizumabu na łuszczycę. Jeśli potwierdzono, że jest pośrednim markerem efektu leczenia łuszczycy tyldrakizumabem, wiek epigenetyczny może być wykorzystany do lepszego profilowania korzystnej roli immunomodulacji, promując leczenie łuszczycy i jej współistniejących chorób ogólnoustrojowych.

   Łuszczyca jest chorobą zapalną skóry i stawów i została uznana za schorzenie ogólnoustrojowe. W tym proponowanym badaniu badacze postawili hipotezę, że epigenetyczne przyspieszenie wieku może być związane z łuszczycą, a tildrakizumab może wpływać na epigenetyczne przyspieszenie wieku związane z łuszczycą.

3. Cel

Określenie związku między epigenetycznym przyspieszeniem wieku a ryzykiem łuszczycy, a także ocena, czy tyldrakizumab może odwracać metylację DNA leukocytów krwi obwodowej (epigenetyczne starzenie) związaną z przewlekłą łuszczycą.

Cel szczegółowy 1: Zbadanie związku między epigenetycznym przyspieszeniem wieku a łuszczycą: poprzez porównanie podstawowych próbek testu metylacji całego genomu leukocytów krwi obwodowej zebranych podczas badań przesiewowych dla pacjentów z łuszczycą i kontroli.

Cel szczegółowy 2: Ocena dynamicznych zmian w wieku epigenetycznym stosowania tyldrakizumabu zgodnie z zaleceniami (tydzień 28 vs wizyta przesiewowa). I po odstawieniu (tydzień 28 vs tydzień 52). Ocenić, czy wiek epigenetyczny może być markerem wpływu tyldrakizumabu na łuszczycę na podstawie ocen nasilenia łuszczycy.

Cel szczegółowy 3: Ocenimy transkryptomiczny wpływ terapii ILUMYA u pacjentów z łuszczycą i możliwe korelacje/powiązania ze zmianami epigenetycznymi, skalą nasilenia łuszczycy, obecnością chorób ogólnoustrojowych.