進行性悪性固形腫瘍におけるBAT6005の安全性と予備的な臨床効果の評価

この調査は次の 2 つの部分に分かれています。

パート I: 単剤用量漸増試験。 BAT6005の安全性、忍容性、および薬物動態特性を調査するために、加速滴定および「3+3」用量漸増規則が使用されました。

単剤の臨床的利益は限られている可能性があるため、この研究では加速滴定と「3+3」用量漸増規則を使用して、より少ない被験者を無効な用量にさらすという倫理的観点から安全な用量範囲を調査しました。

10mg（初回投与量）群、30mg群、100mg群、300mg群、600mg群、900mg群の6つの用量群が設定されました。

全体は2段階に分かれています。 第1段階：10mg群、30mg群、100mg群を加速滴定法により増量。

第二段階：300mg群、600mg群、900mg群の標準「3+3」規則による増量試験。

群・増量法 投与群（mg） 固定投与例数（人） A/加速滴定 10 1、または 3~6 B/加速滴定 30 1、または 3~6 C/加速滴定 100 1、または 3~6 D/標準 3+3 300 3～6 E/標準 3+3 600 3～6 F/標準 3+3 900 3～6 注：増量試験終了後、総合評価の上、妥当と判断安全性やその他の要因を考慮したり、特定の状況や研究者との話し合いに応じて、より正確な最大耐量を決定するために、上記のルールに従って、上昇が止まる用量と以前の低用量グループとの間で新しい用量を選択することができます。

用量漸増規則は次のとおりです。

最初の 3 つの用量グループ A、B、および C については、加速滴定を用量増加スキームで使用しました。つまり、コホート サイズ = 1 です。

最初に、グループ A の 1 人の被験者が含まれました。 治験薬に関連するグレード2以上の毒性が観察されなかった場合（研究者が無症候性で介入なしであると判断した単純な実験室異常を除く）、被験者は用量漸増のためにグループBに直接移され、グループCに加速された規則 (" 1+1 ") によります。

研究中の薬物に関連するクラス 2 以上の毒性が 1 つのグループで観察されたら、加速滴定用量の増加を中止する必要があります (研究者が無症候性で介入なしであると判断した単純な実験室異常を除く)。

用量グループの追加の2人の被験者は、標準の「3 + 3」用量漸増に移されます（つまり、 コホートサイズ = 3) MTD または MAD に達するまでモード。

グループ D から始めて、次の表に示すように、用量増加モードを標準の「3 + 3」ルールに調整しました。

DLT 集団/現在の用量群の集団 用量の増加または減少の決定が表示される 0/3 3 人の新しい被験者が次の高用量群を受けた 現在の用量群の 1/3 に続いて 3 人の新しい被験者 1/3 および 0/3 の新しい被験者が次の高用量群を受けた次の高用量グループ

≥2/3 または ≥2/6 は、用量が MTD を超えており、中止する必要があることを示します。 前用量群が 6 名の場合は、前低用量群を MTD とする。

前回投与群が 3 人しかいない場合は、3 人を前回投与群に加える。

3 名の追加後、前の用量群で 2 つ以上の DLT があった場合、MTD は引き続きダウンレギュレートされました。具体的な状況に基づいて調査官と話し合います。

MTD に達しない場合、治験依頼者は、特定の状況と治験責任医師との話し合いに応じて、第 II 相臨床試験の推奨用量として MAD の用量または次の用量群のいずれかを選択することができます。

研究が進行するにつれて、プロトコルは、新しい臨床所見に照らして、DLT の定義を適切に改訂することが許可される場合があります。

DLT 評価期間外に発生した DLT 基準を満たす有害事象、または治験責任医師が意味があると考えるその他の有害な安全性情報は、用量漸増の決定に直接影響を与えることはありませんが、THE RP2D の最終決定では考慮に入れる必要があります。

各用量の増加の前に、治験依頼者と治験責任医師は、安全性、PK (存在する場合)、および有効性に関する入手可能な情報を使用して、用量の増加または減少の決定について話し合い、包括的に評価します。

次の用量チームに含める前に、前の用量グループのすべての被験者は、標準の「3 + 3」用量漸増規則に従って耐性を調べる前に、21 日間の DLT 観察を完了する必要があります。

用量漸増試験では、最初の用量観察の 1 週間後に、同じ用量群の最初の被験者を次の被験者に含めることができます。

各用量群内で、前の被験者の投与と次の被験者の投与の間に最低 24 時間の間隔を空ける必要があります。

減量調整は許可されていません。 BAT6005 の用量は、必要に応じてアップレギュレートする必要がありますが、少なくとも同時に、細心の注意を払って次のように調整する必要があります。 ② 治験依頼者と研究者の間で議論した結果、一次用量の多い群を投与された被験者は、現在の用量群よりも多くの臨床的利益をもたらす可能性があると結論付けられました。

③ その後の用量漸増試験により、高用量群は MTD に達しないことが示されている。

パート 2: 用量延長試験。 用量漸増試験の予備的な安全性と有効性の結果によると、治験責任医師は、BAT6005単剤の安全性と臨床的有効性をさらに調査するために、長期試験に適切な用量と腫瘍種を選択するためにスポンサーと話し合った。その後の臨床研究の基礎。

1～2 用量コホート試験が計画され、各用量コホートに 6 例以上の患者が含まれ、PK 試験が実施された。

全体の研究期間は、スクリーニング期間、治療期間、フォローアップ期間に大別できます。

スクリーニング期間: -28d~0d、つまり、インフォームド コンセントが署名された後、スクリーニング評価は 28 日以内に完了することができます。

治療期間: 3 週間ごとを 1 サイクルとし、各サイクルの初日に治験薬を投与し、2 サイクル目からは投与の時間枠を ±3 日とすることができますが、画像検査に加えて、被験者は各投与前3日以内にバイタルサイン、臨床検査、身体状態スコアおよびその他の検査を完了してください。

被験者はまた、最初の投与後の最初の24週間は6週間（±7日）ごと、その後は9週間（±7日）ごとに臨床腫瘍X線評価（一貫性、CTまたはMRI）を完了する必要があります。

治験薬による治療は、疾患進行の開始、許容できない毒性による中止、治療効果の欠如による新しい抗腫瘍療法の受け入れ、インフォームド コンセントの撤回およびその他の理由による自発的な中止、または最大 17 サイクル (約 1 サイクル) まで継続する必要があります。年）のいずれか早い方。

DLT評価期間は、最初の投与から投与後21日までの最初の治療サイクルとして定義されました。

フォローアップ期間: 被験者が治験薬治療を中止した場合、EOT は治療の終了と見なされます。

何らかの理由で治療を中止した人を含むすべての被験者（フォローアップの喪失、死亡、インフォームドコンセントの撤回を除く）は、最後の治験薬を受け取ってから21 + 7日以内、または受け取る前にEOT訪問が予定されています。その後の新しい抗腫瘍療法。

EOT 受診には、バイタル サイン、身体診察、臨床検査、および臨床腫瘍画像評価 (CT または MRI) を含める必要があります。

安全フォローアップ:

治験薬の最後の投与を受けた後、被験者は、免疫関連の有害事象（irAE）を含む安全性について、21 + 7、60（±7）日、および90（±7）日で追跡する必要がありました。 -90（±7）日または新しい抗腫瘍療法を受けた後。

治験薬に関連する有害反応が消失するまで (または ≤1 ）。

副作用が治療の中止後も持続する場合、研究者は、副作用が正常に戻るか、許容レベルで安定するか、またはそれ以上の改善を示さないと研究者が信じるまで、臨床診療に基づいてフォローアップの頻度を決定する裁量を有します。 .

生存のためのフォローアップ：安全なフォローアップの後、死亡、フォローアップの喪失、インフォームドコンセントの撤回、または研究の終了まで、被験者は12週間（±14日）ごとに電話でフォローアップされました。

このプロジェクトで研究された薬剤の最長の治療期間は約 1 年です。

最初の研究使用の1年後に疾患の進行または毒性の不耐性がない場合、被験者は研究者による継続的な使用のために研究施設に戻ることができます.