Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité clinique préliminaire du BAT6005 dans les tumeurs solides malignes avancées

L'étude est divisée en deux parties :

Partie I : étude d'escalade de dose de médicament unique. La titration accélérée et la règle d'escalade de dose "3+3" ont été utilisées pour explorer l'innocuité, la tolérabilité et les caractéristiques pharmacocinétiques du BAT6005.

Étant donné que le bénéfice clinique d'un seul agent peut être limité, l'étude a utilisé la titration accélérée et la règle d'escalade de dose "3 + 3" pour explorer la plage de doses sûres du point de vue éthique d'exposer moins de sujets à des doses inefficaces.

Six groupes de dose ont été mis en place, y compris le groupe 10 mg (dose initiale), le groupe 30 mg, le groupe 100 mg, le groupe 300 mg, le groupe 600 mg et le groupe 900 mg, respectivement.

L'ensemble est divisé en deux phases. La première étape : groupe de 10 mg, groupe de 30 mg, groupe de 100 mg utilisant la méthode de titrage accéléré pour augmenter la dose.

La deuxième étape : groupe de 300 mg, groupe de 600 mg, groupe de 900 mg selon l'étude standard d'augmentation de la dose de la règle "3 + 3".

Groupe/Méthode croissante Groupe de dose (mg) Nombre de cas à dose fixe (personne) A/ Titrage accéléré 10 1, ou 3~6 B/ Titrage accéléré 30 1, ou 3~6 C/ Titrage accéléré 100 1, ou 3~6 D/ Standard 3+3 300 3 à 6 E/ Standard 3+3 600 3 à 6 F/ Standard 3+3 900 3 à 6 Remarque : Une fois l'étude d'augmentation de dose terminée, elle peut être considérée comme appropriée après une évaluation complète de sécurité et d'autres facteurs, ou une nouvelle dose peut être sélectionnée entre la dose qui cesse de grimper et le groupe de dose inférieur précédent selon les règles ci-dessus pour déterminer la dose maximale tolérée plus précise en fonction de la situation spécifique et de la discussion avec le chercheur.

Les règles d'escalade de dose sont les suivantes :

Pour les 3 premiers groupes de dose A, B et C, une titration accélérée a été utilisée dans le schéma d'augmentation de la dose, c'est-à-dire que la taille de la cohorte = 1.

Dans un premier temps, 1 sujet du groupe A a été inclus. Si aucune toxicité de grade ≥2 n'était observée liée au médicament à l'étude (à l'exception de simples anomalies de laboratoire que l'investigateur jugeait asymptomatiques et sans intervention), le sujet pouvait être directement transféré dans le groupe B pour une augmentation de dose, qui était accélérée dans le groupe C par la règle (" 1+1 ").

L'augmentation accélérée de la dose de titration doit être interrompue une fois qu'une toxicité de classe 2 ou supérieure associée au médicament à l'étude est observée dans un groupe (à l'exception de simples anomalies de laboratoire que l'investigateur a jugées asymptomatiques et sans intervention).

2 sujets supplémentaires dans le groupe de dose seront transférés à l'escalade de dose standard "3 + 3" (c'est-à-dire taille de cohorte =3) jusqu'à ce que MTD ou MAD soit atteint.

À partir du groupe D, le mode d'augmentation de la dose a été ajusté à la règle standard "3+3", comme indiqué dans le tableau suivant :

Population DLT/groupe de dose actuelle population décision d'augmentation ou de diminution de la dose apparaît 0/3 3 nouveaux sujets ont reçu le groupe suivant à forte dose 1/3 du groupe de la dose actuelle suivi de 3 nouveaux sujets 1/3 et 0/3 nouveaux sujets ont reçu le prochain groupe à forte dose

≥2/3 ou ≥2/6 indique que la dose a dépassé la DMT et doit être arrêtée. S'il y a 6 personnes dans l'ancien groupe de dose, l'ancien groupe de dose inférieure est utilisé comme DMT.

S'il n'y a que 3 personnes dans le groupe de dose précédent, ajoutez 3 personnes au groupe de dose précédent.

Après l'ajout de 3 personnes, la MTD a continué à être régulée à la baisse s'il y avait ≥ 2 DLT dans le groupe de dose précédent Si la MTD est découverte, le promoteur peut sélectionner une dose de MTD ou moins comme dose recommandée pour les études cliniques de phase II après discussion avec l'enquêteur en fonction de la situation particulière.

Si la MTD n'est pas atteinte, le promoteur peut sélectionner une dose de MAD ou l'un des groupes de doses suivants comme dose recommandée pour les études cliniques de phase II, en fonction de la situation spécifique et de la discussion avec l'investigateur.

Au fur et à mesure que l'étude progresse, les protocoles peuvent être autorisés à réviser la définition de DLT, le cas échéant, à la lumière de nouvelles découvertes cliniques.

Les événements indésirables qui répondent aux critères DLT survenant en dehors de la période d'évaluation DLT ou d'autres informations de sécurité défavorables que l'investigateur considère significatives n'influencent pas directement les décisions d'escalade de dose, mais doivent être pris en compte dans la détermination finale du RP2D.

Avant chaque augmentation de dose, le promoteur et l'investigateur discuteront et évalueront de manière approfondie la décision d'augmenter ou de diminuer la dose, en utilisant les informations disponibles sur l'innocuité, la pharmacocinétique (le cas échéant) et l'efficacité.

Avant l'inclusion dans l'équipe de dose suivante, tous les sujets du groupe de dose précédente doivent effectuer 21 jours d'observation DLT avant que la tolérance ne soit explorée selon la règle standard d'escalade de dose "3 + 3".

Dans les études d'escalade de dose, le premier sujet du même groupe de dose peut être inclus dans le sujet suivant 1 semaine après la première observation de dose.

Dans chaque groupe de dose, un minimum de 24 heures doit être autorisé entre l'administration du sujet précédent et l'administration des sujets suivants.

Les ajustements de réduction de dose ne sont pas autorisés ; La dose de BAT6005 doit être régulée à la hausse, le cas échéant, mais avec une extrême prudence, au moins simultanément : ① Les sujets ont reçu au moins 4 cycles de médicament à l'étude ; ② Après discussion entre le promoteur et l'étude, il a été conclu que les sujets recevant le groupe à dose primaire plus élevée pourraient apporter plus de bénéfices cliniques que le groupe à dose actuelle ;

③ Il a été démontré que le groupe à dose plus élevée n'atteint pas la MTD par des études d'escalade de dose ultérieures.

Deuxième partie : étude d'extension de dose. Selon les résultats préliminaires d'innocuité et d'efficacité de l'étude d'escalade de dose, l'investigateur a discuté avec le promoteur pour sélectionner la dose et l'espèce de tumeur appropriées pour l'étude étendue, afin d'étudier plus avant l'innocuité et l'efficacité clinique du médicament unique BAT6005, en fournissant une base pour des études cliniques ultérieures.

Des études de cohorte à 1 à 2 doses ont été planifiées, avec pas moins de 6 patients dans chaque cohorte de dose, et une étude pharmacocinétique a été réalisée.

La période d'étude globale peut être grossièrement divisée en période de dépistage, période de traitement et période de suivi :

Période de dépistage : -28j ~ 0j, c'est-à-dire qu'après la signature du consentement éclairé, l'évaluation de dépistage peut être effectuée dans les 28 jours.

Période de traitement : toutes les 3 semaines correspondent à un cycle d'administration, le médicament à l'étude est administré le premier jour de chaque cycle, à partir du deuxième cycle, la fenêtre temporelle d'administration peut être de ± 3 jours, mais en plus de l'examen d'imagerie, les sujets doivent signes vitaux complets, examen de laboratoire, score d'état physique et autres tests dans les 3 jours précédant chaque administration.

Les sujets devront également effectuer des évaluations radiographiques cliniques des tumeurs (cohérentes, CT ou IRM) toutes les 6 semaines (± 7 jours) pendant les 24 premières semaines après la dose initiale, et toutes les 9 semaines (± 7 jours) par la suite.

Le traitement médicamenteux à l'étude doit se poursuivre jusqu'au début de la progression de la maladie, à l'arrêt en raison d'une toxicité inacceptable, à l'acceptation d'un nouveau traitement antitumoral en raison d'un manque de bénéfice thérapeutique, au retrait du consentement éclairé et au retrait volontaire pour d'autres raisons, ou jusqu'à un maximum de 17 cycles (environ 1 année), selon la première éventualité.

La période d'évaluation DLT a été définie comme le premier cycle de traitement, du dosage initial à 21 jours après le dosage.

Période de suivi : si les sujets interrompent le traitement médicamenteux à l'étude, l'EOT sera considérée comme la fin du traitement.

Tous les sujets, y compris ceux qui ont interrompu le traitement pour quelque raison que ce soit (à l'exception de la perte de suivi, du décès, du retrait du consentement éclairé), seront programmés pour une visite EOT dans les 21 + 7 jours suivant la réception de leur dernier médicament à l'étude ou avant de recevoir nouvelle thérapie antitumorale ultérieure.

Les visites EOT doivent inclure les signes vitaux, l'examen physique, l'examen de laboratoire et l'évaluation clinique de l'imagerie tumorale (CT ou IRM).

Suivi sécurité :

Après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude, les sujets devaient être suivis pour la sécurité, y compris les événements indésirables liés au système immunitaire (irAE), à 21 + 7, 60 (± 7) jours et 90 (± 7) jours jusqu'à 90 (±7) jours ou après avoir reçu un nouveau traitement antitumoral.

Des visites de sécurité doivent être effectuées au centre d'étude, où les signes vitaux, l'examen physique, l'examen de laboratoire et d'autres examens doivent être effectués pour évaluer l'EI, la médication concomitante et le traitement concomitant jusqu'à ce que les effets indésirables liés au médicament à l'étude disparaissent (ou réduisent à ≤ 1 ).

Si les effets indésirables persistent après l'arrêt du traitement, l'investigateur a le pouvoir discrétionnaire de déterminer la fréquence du suivi en fonction de la pratique clinique jusqu'à ce que l'investigateur estime que les effets indésirables reviendront à la normale, se stabiliseront à un niveau acceptable ou ne montreront plus d'amélioration. .

Suivi de survie : Après le suivi sécuritaire, les sujets ont été suivis une fois toutes les 12 semaines (±14 jours) par téléphone jusqu'au décès, perte de suivi, retrait du consentement éclairé ou arrêt de l'étude.

La durée de traitement la plus longue des médicaments étudiés dans ce projet est d'environ 1 an.

S'il n'y a pas de progression de la maladie ou d'intolérance à la toxicité après 1 an d'utilisation initiale de l'étude, les sujets peuvent retourner dans l'établissement d'étude pour une utilisation continue par l'investigateur.