Beoordeling van veiligheid en voorlopige klinische werkzaamheid met BAT6005 bij geavanceerde kwaadaardige solide tumoren

De studie valt uiteen in twee delen:

Deel I: Onderzoek naar escalatie van een enkelvoudige dosis. Versnelde titratie en "3+3" dosisescalatieregel werden gebruikt om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische kenmerken van BAT6005 te onderzoeken.

Aangezien het klinische voordeel van een enkel middel mogelijk beperkt is, gebruikte de studie versnelde titratie en de "3+3" dosis-escalatieregel om het veilige dosisbereik te onderzoeken vanuit ethisch oogpunt om minder proefpersonen bloot te stellen aan ineffectieve doses.

Er werden zes dosisgroepen opgezet, waaronder respectievelijk de groep van 10 mg (initiële dosis), de groep van 30 mg, de groep van 100 mg, de groep van 300 mg, de groep van 600 mg en de groep van 900 mg.

Het geheel is opgedeeld in twee fasen. De eerste fase: 10 mg-groep, 30 mg-groep, 100 mg-groep met versnelde titratiemethode om de dosis te verhogen.

De tweede fase: 300 mg groep, 600 mg groep, 900 mg groep volgens de standaard "3+3" regel dosisverhogingsstudie.

Groep/Oplopende methode Dosisgroep (mg) Aantal gevallen met vaste dosis (persoon) A/ Versnelde titratie 10 1, of 3~6 B/ Versnelde titratie 30 1, of 3~6 C/ Versnelde titratie 100 1, of 3~6 D/ Standaard 3+3 300 3 tot 6 E/ Standaard 3+3 600 3 tot 6 F/ Standaard 3+3 900 3 tot 6 Opmerking: Nadat het dosisverhogingsonderzoek is voltooid, kan het na uitgebreide evaluatie als geschikt worden beschouwd van veiligheid en andere factoren, of er kan een nieuwe dosis worden gekozen tussen de dosis die stopt met klimmen en de vorige lagere dosisgroep volgens de bovenstaande regels om de meer nauwkeurige maximaal getolereerde dosis te bepalen op basis van de specifieke situatie en de bespreking met de onderzoeker.

De regels voor dosisescalatie zijn als volgt:

Voor de eerste 3 dosisgroepen A, B en C werd versnelde titratie gebruikt in een dosisverhogend schema, d.w.z. cohortgrootte =1.

Eerst werd 1 proefpersoon in groep A opgenomen. Als er geen graad ≥2 toxiciteit werd waargenomen gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel (behalve eenvoudige laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker asymptomatisch en zonder tussenkomst oordeelde), kon de proefpersoon direct worden overgeplaatst naar groep B voor dosisverhoging, die werd versneld naar groep C volgens de regel ("1+1").

De versnelde titratiedosisverhoging moet worden stopgezet zodra een klasse 2 of hogere toxiciteit geassocieerd met het onderzochte geneesmiddel wordt waargenomen in één groep (behalve voor eenvoudige laboratoriumafwijkingen die de onderzoeker als asymptomatisch en zonder tussenkomst beoordeelde).

Nog eens 2 proefpersonen in de dosisgroep zullen worden overgezet naar de standaard "3+3" dosisescalatie (d.w.z. cohortgrootte =3) modus totdat MTD of MAD is bereikt.

Vanaf groep D werd de dosisverhogingsmodus aangepast aan de standaard "3+3"-regel, zoals weergegeven in de volgende tabel:

DLT-populatie/huidige dosisgroep Beslissing over dosisverhoging of -verlaging verschijnt 0/3 3 nieuwe proefpersonen kregen de volgende hoge dosisgroep 1/3 van de huidige dosisgroep gevolgd door 3 nieuwe proefpersonen 1/3 en 0/3 nieuwe proefpersonen kregen de volgende hooggedoseerde groep

≥2/3 of ≥2/6 geeft aan dat de dosis MTD heeft overschreden en moet worden gestopt. Als er 6 mensen in de voormalige dosisgroep zitten, wordt de voormalige lagere dosisgroep gebruikt als MTD.

Als er slechts 3 mensen in de vorige dosisgroep zitten, voeg dan 3 mensen toe aan de vorige dosisgroep.

Na de toevoeging van 3 personen bleef MTD neerwaarts gereguleerd als er ≥2 DLT waren in de vorige dosisgroep. Als MTD wordt gevonden, kan de sponsor een dosis MTD of lager selecteren als aanbevolen dosis voor klinische fase II-onderzoeken na overleg met de onderzoeker op basis van de specifieke situatie.

Als MTD niet wordt bereikt, kan de sponsor een dosis MAD of een van de volgende dosisgroepen selecteren als de aanbevolen dosis voor klinische fase II-onderzoeken, afhankelijk van de specifieke situatie en overleg met de onderzoeker.

Naarmate het onderzoek vordert, kunnen protocollen worden toegestaan ​​om de definitie van DLT te herzien in het licht van nieuwe klinische bevindingen.

Bijwerkingen die voldoen aan de DLT-criteria die optreden buiten de DLT-evaluatieperiode of andere ongunstige veiligheidsinformatie die de onderzoeker zinvol acht, hebben geen directe invloed op beslissingen over dosisescalatie, maar er moet wel rekening mee worden gehouden bij de uiteindelijke bepaling van THE RP2D.

Voorafgaand aan elke dosisverhoging zullen de sponsor en de onderzoeker de beslissing om de dosis te verhogen of te verlagen bespreken en uitvoerig evalueren, gebruikmakend van beschikbare informatie over veiligheid, PK (indien aanwezig) en werkzaamheid.

Voorafgaand aan opname in het volgende dosisteam moeten alle proefpersonen in de vorige dosisgroep 21 dagen DLT-observatie voltooien voordat de tolerantie wordt onderzocht volgens de standaard "3+3" dosisescalatieregel.

In onderzoeken met dosisescalatie kan de eerste proefpersoon in dezelfde dosisgroep 1 week na de eerste dosiswaarneming worden opgenomen in de volgende proefpersoon.

Binnen elke dosisgroep dient er minimaal 24 uur te zitten tussen de toediening van de voorgaande proefpersoon en de toediening van volgende proefpersonen.

Dosisverlagingsaanpassingen zijn niet toegestaan; De dosis van BAT6005 moet waar nodig worden opgereguleerd, maar met uiterste voorzichtigheid, in ieder geval gelijktijdig: ① De proefpersonen hebben ten minste 4 cycli onderzoeksmedicatie gekregen; ② Na discussie tussen de sponsor en de studie werd geconcludeerd dat de proefpersonen die de hogere primaire dosisgroep kregen mogelijk meer klinische voordelen zouden opleveren dan de huidige dosisgroep;

③ Het is aangetoond dat de hogere dosisgroep MTD niet bereikt door latere dosisescalatiestudies.

Deel TWEE: dosisuitbreidingsonderzoek. Volgens de voorlopige veiligheids- en werkzaamheidsresultaten van de dosis-escalatiestudie, besprak de onderzoeker met de sponsor om de juiste dosis en tumorsoort voor de uitgebreide studie te selecteren, om de veiligheid en klinische werkzaamheid van BAT6005 als enkelvoudig geneesmiddel verder te bestuderen. een basis voor latere klinische studies.

Er waren cohortonderzoeken met 1 tot 2 doses gepland, met niet minder dan 6 patiënten in elk dosiscohort, en er werd een farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd.

De totale onderzoeksperiode is grofweg in te delen in screeningsperiode, behandelperiode en nazorgperiode:

Screeningperiode: -28d~0d, dat wil zeggen, nadat de geïnformeerde toestemming is ondertekend, kan de screeningevaluatie binnen 28 dagen worden voltooid.

Behandelingsperiode: elke 3 weken is één toedieningscyclus, het onderzoeksgeneesmiddel wordt gegeven op de eerste dag van elke cyclus, te beginnen met de tweede cyclus, het tijdvenster van toediening kan ±3 dagen zijn, maar naast beeldvormingsonderzoek moeten proefpersonen volledige vitale functies, laboratoriumonderzoek, fysieke statusscore en andere tests binnen 3 dagen vóór elke toediening.

Proefpersonen moeten ook elke 6 weken (± 7 dagen) gedurende de eerste 24 weken na de eerste dosering, en daarna elke 9 weken (± 7 dagen) klinische radiografische evaluaties van de tumor (consistent, CT of MRI) voltooien.

De behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel moet worden voortgezet tot het begin van ziekteprogressie, stopzetting wegens onaanvaardbare toxiciteit, acceptatie van nieuwe antitumortherapie wegens gebrek aan therapeutisch voordeel, intrekking van geïnformeerde toestemming en vrijwillige terugtrekking om andere redenen, of maximaal 17 cycli (ongeveer 1 jaar), wat het eerst komt.

De DLT-evaluatieperiode werd gedefinieerd als de eerste behandelingscyclus, vanaf de eerste dosering tot 21 dagen na de dosering.

Follow-upperiode: Als proefpersonen stoppen met de therapie met het onderzoeksgeneesmiddel, wordt EOT beschouwd als het einde van de therapie.

Alle proefpersonen, inclusief degenen die de behandeling om welke reden dan ook hebben gestaakt (behalve verlies van follow-up, overlijden, intrekking van geïnformeerde toestemming), zullen worden ingepland voor een EOT-bezoek binnen 21+7 dagen na ontvangst van hun laatste onderzoeksgeneesmiddel of voorafgaand aan het ontvangen van daaropvolgende nieuwe antitumortherapie.

EOT-bezoeken moeten vitale functies, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en evaluatie van klinische beeldvorming van de tumor (CT of MRI) omvatten.

Veiligheidsopvolging:

Na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moesten de proefpersonen voor veiligheid worden gevolgd, inclusief immuungerelateerde bijwerkingen (irAE), na 21+7, 60 (±7) dagen en 90 (±7) dagen tot 90 (±7) dagen of na ontvangst van nieuwe antitumortherapie.

Veiligheidsbezoeken moeten worden uitgevoerd in het studiecentrum, waar vitale functies, lichamelijk onderzoek, laboratoriumonderzoek en andere onderzoeken moeten worden uitgevoerd om AE, gelijktijdige medicatie en gelijktijdige behandeling te evalueren totdat de bijwerkingen die verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel verdwijnen (of verminderen tot ≤1 ).

Als bijwerkingen aanhouden na stopzetting van de behandeling, heeft de onderzoeker de vrijheid om de frequentie van follow-up te bepalen op basis van de klinische praktijk totdat de onderzoeker gelooft dat de bijwerkingen weer normaal zullen worden, zich zullen stabiliseren op een acceptabel niveau of geen verdere verbetering zullen vertonen. .

Follow-up om te overleven: Na de veilige follow-up werden de proefpersonen eens in de 12 weken (±14 dagen) telefonisch opgevolgd tot overlijden, verlies van follow-up, intrekking van geïnformeerde toestemming of beëindiging van het onderzoek.

De langste behandeltijd van de in dit project bestudeerde medicijnen is ongeveer 1 jaar.

Als er geen ziekteprogressie of intolerantie voor toxiciteit is na 1 jaar van initieel gebruik in de studie, kunnen proefpersonen terugkeren naar de onderzoeksfaciliteit voor voortgezet gebruik door de onderzoeker.