Turvallisuuden ja alustavan kliinisen tehon arviointi BAT6005:n kanssa kehittyneissä pahanlaatuisissa kiinteissä kasvaimissa

Tutkimus on jaettu kahteen osaan:

Osa I: Yksittäisen lääkeannoksen eskalaatiotutkimus. BAT6005:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokineettisten ominaisuuksien tutkimiseen käytettiin nopeutettua titrausta ja "3+3" annoksen korotussääntöä.

Koska yksittäisen aineen kliininen hyöty saattaa olla rajallinen, tutkimuksessa käytettiin nopeutettua titrausta ja "3+3" annoskorotussääntöä turvallisen annosalueen tutkimiseksi eettisestä näkökulmasta, jolloin vähemmän potilaita altistuisi tehottomille annoksille.

Perustettiin kuusi annosryhmää, mukaan lukien 10 mg (alkuannos) ryhmä, 30 mg ryhmä, 100 mg ryhmä, 300 mg ryhmä, 600 mg ryhmä ja 900 mg ryhmä, vastaavasti.

Kokonaisuus on jaettu kahteen vaiheeseen. Ensimmäinen vaihe: 10 mg ryhmä, 30 mg ryhmä, 100 mg ryhmä käyttäen nopeutettua titrausmenetelmää annoksen lisäämiseksi.

Toinen vaihe: 300mg ryhmä, 600mg ryhmä, 900mg ryhmä standardin "3+3" säännön annoksen korotustutkimuksen mukaan.

Ryhmä/lisäysmenetelmä Annosryhmä (mg) Kiinteän annoksen tapausten lukumäärä (henkilö) A/ Nopeutettu titraus 10 1 tai 3~6 B/ Nopeutettu titraus 30 1 tai 3~6 C/ nopeutettu titraus 100 1 tai 3~6 D/ Standardi 3+3 300 3–6 E/ Standardi 3+3 600 3–6 F/ Standardi 3+3 900 3–6 Huomautus: Kun annoksen lisäystutkimus on valmis, sitä voidaan pitää asianmukaisena perusteellisen arvioinnin jälkeen turvallisuudesta ja muista tekijöistä tai voidaan valita uusi annos kiipeämisen lopettavan annoksen ja edellisen alemman annoksen ryhmän väliltä yllä olevien sääntöjen mukaisesti, jotta voidaan määrittää tarkemmin kunkin tilanteen ja tutkijan kanssa käydyn keskustelun mukainen enimmäisannos.

Annoksen korotussäännöt ovat seuraavat:

Kolmelle ensimmäiselle annosryhmälle A, B ja C käytettiin nopeutettua titrausta annosta nostavassa järjestelmässä, eli kohorttikoko = 1.

Ensin otettiin mukaan yksi kohde ryhmässä A. Jos tutkimuslääkkeeseen liittyvää ≥2 toksisuutta ei havaittu (lukuun ottamatta yksinkertaisia ​​laboratoriopoikkeavuuksia, jotka tutkija arvioi oireettomiksi ja ilman interventiota), koehenkilö voitiin siirtää suoraan ryhmään B annoksen korottamista varten, mikä nopeutettiin ryhmään C. säännön mukaan (" 1+1 ").

Annoksen nopeutettu titraus on lopetettava, kun tutkittavaan lääkkeeseen liittyvää luokkaa 2 tai suurempaa toksisuutta havaitaan yhdessä ryhmässä (lukuun ottamatta yksinkertaisia ​​laboratoriopoikkeavuuksia, joiden tutkija arvioi olevan oireettomia ja ilman interventiota).

Annosryhmän 2 lisähenkilöä siirretään tavanomaiseen "3+3" annoskorotuksiin (ts. kohortin koko = 3) -tilassa, kunnes MTD tai MAD saavutetaan.

Ryhmästä D alkaen annoksen lisäystapa säädettiin normaaliin "3+3" -sääntöön seuraavan taulukon mukaisesti:

DLT-populaatio/nykyinen annosryhmä väestön annoksen lisäys tai pienennyspäätös näyttää 0/3 3 uutta koehenkilöä sai seuraavan suuren annoksen ryhmän 1/3 nykyisestä annosryhmästä, jonka jälkeen 3 uutta koehenkilöä 1/3 ja 0/3 uutta koehenkilöä sai seuraava suuren annoksen ryhmä

≥2/3 tai ≥2/6 ilmaisee, että annos on ylittänyt MTD:n ja se tulee lopettaa. Jos edellisessä annosryhmässä on 6 henkilöä, käytetään MTD:nä aiempaa pienemmän annoksen ryhmää.

Jos edellisessä annosryhmässä on vain 3 henkilöä, lisää 3 henkilöä edelliseen annosryhmään.

Kolmen henkilön lisäämisen jälkeen MTD:n alasäätely jatkui, jos edellisessä annosryhmässä oli ≥ 2 DLT:tä. Jos MTD havaitaan, sponsori voi valita MTD-annoksen tai sitä pienemmän suositellun annoksen vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa sen jälkeen, kun keskustelua tutkijan kanssa erityistilanteen perusteella.

Jos MTD:tä ei saavuteta, toimeksiantaja voi valita MAD-annoksen tai jonkin seuraavista annosryhmistä suositeltavaksi annokseksi vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa erityistilanteen ja tutkijan kanssa käydyn keskustelun mukaan.

Tutkimuksen edetessä protokollien voidaan sallia tarkistaa DLT:n määritelmää tarpeen mukaan uusien kliinisten löydösten valossa.

DLT-kriteerit täyttävät haittatapahtumat, jotka tapahtuvat DLT-arviointijakson ulkopuolella, tai muut haitalliset turvallisuustiedot, jotka tutkija pitää merkityksellisinä, eivät vaikuta suoraan annoskorotuspäätöksiin, mutta ne tulee ottaa huomioon lopullisessa THE RP2D:n määrittämisessä.

Ennen jokaista annoksen lisäystä toimeksiantaja ja tutkija keskustelevat ja arvioivat kattavasti päätöksestä annoksen suurentamisesta tai pienentämisestä käyttämällä saatavilla olevaa tietoa turvallisuudesta, farmakokinetiikkaa (jos on) ja tehosta.

Ennen kuin ne otetaan mukaan seuraavaan annosryhmään, kaikkien edellisen annosryhmän koehenkilöiden on suoritettava 21 päivän DLT-tarkkailu, ennen kuin sietokykyä tutkitaan standardin "3+3" annoksen korotussäännön mukaisesti.

Annoskorotustutkimuksissa saman annosryhmän ensimmäinen kohde voidaan sisällyttää seuraavaan koehenkilöön 1 viikko ensimmäisen annoshavainnon jälkeen.

Kussakin annosryhmässä tulee jättää vähintään 24 tuntia aikaisemman koehenkilön ja myöhempien koehenkilöiden annon välillä.

Annoksen pienentäminen ei ole sallittua; BAT6005:n annosta tulee nostaa tarpeen mukaan, mutta äärimmäisen varovaisesti, vähintään samanaikaisesti: ① Koehenkilöt ovat saaneet vähintään 4 tutkimuslääkityssykliä; ② Toimeksiantajan ja tutkimuksen välisen keskustelun jälkeen pääteltiin, että korkeampaa primaariannosryhmää saavat koehenkilöt saattavat tuoda enemmän kliinistä hyötyä kuin nykyinen annosryhmä;

③ Suuremman annoksen ryhmä ei ole saavuttanut MTD:tä myöhemmissä annoksen korotustutkimuksissa.

Osa 2: annoksen laajennustutkimus. Annoskorotustutkimuksen alustavien turvallisuus- ja tehokkuustulosten mukaan tutkija keskusteli toimeksiantajan kanssa sopivan annoksen ja kasvainlajin valitsemisesta laajennettuun tutkimukseen, jotta voidaan edelleen tutkia BAT6005 yksittäisen lääkkeen turvallisuutta ja kliinistä tehoa. perusta myöhemmille kliinisille tutkimuksille.

Suunniteltiin 1-2 annoskohorttitutkimusta, joissa kussakin annoskohortissa oli vähintään 6 potilasta, ja farmakokineettinen tutkimus suoritettiin.

Koko tutkimusjakso voidaan karkeasti jakaa seulontajaksoon, hoitojaksoon ja seurantajaksoon:

Seulontajakso: -28d~0d, eli tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen seulontaarviointi voidaan suorittaa 28 päivän kuluessa.

Hoitojakso: Joka 3. viikko on yksi antosykli, tutkimuslääkettä annetaan kunkin syklin ensimmäisenä päivänä, toisesta syklistä alkaen antoaikaikkuna voi olla ±3 päivää, mutta kuvantamistutkimuksen lisäksi koehenkilöiden tulee suorita elintoiminnot, laboratoriotutkimus, fyysisen tilan pisteet ja muut testit 3 päivän sisällä ennen jokaista antoa.

Potilaiden on myös suoritettava kliiniset kasvainradiografiset arvioinnit (yhtenäinen, CT tai MRI) 6 viikon välein (± 7 päivää) ensimmäisten 24 viikon aikana aloitusannoksen jälkeen ja sen jälkeen joka 9. viikko (± 7 päivää).

Tutkimuslääkehoitoa tulee jatkaa taudin etenemisen alkamiseen, keskeytykseen ei-hyväksyttävän toksisuuden vuoksi, uuden kasvainten vastaisen hoidon hyväksymiseen terapeuttisen hyödyn puutteen vuoksi, tietoisen suostumuksen peruutukseen ja vapaaehtoiseen lopettamiseen muista syistä tai enintään 17 sykliä (noin 1). vuosi), kumpi tulee ensin.

DLT-arviointijakso määriteltiin ensimmäiseksi hoitojaksoksi ensimmäisestä annostelusta 21 päivään annostelun jälkeen.

Seurantajakso: Jos koehenkilöt keskeyttävät tutkimuslääkehoidon, EOT katsotaan hoidon päätteeksi.

Kaikille koehenkilöille, mukaan lukien ne, jotka ovat lopettaneet hoidon mistä tahansa syystä (paitsi seurannan menettäminen, kuolema, tietoisen suostumuksen peruuttaminen), määrätään EOT-käynnille 21+7 päivän sisällä viimeisen tutkimuslääkkeen vastaanottamisesta tai ennen saamista. myöhempi uusi kasvainhoito.

EOT-käyntien tulee sisältää elintärkeitä merkkejä, fyysistä tutkimusta, laboratoriotutkimusta ja kliinisen kasvaimen kuvantamisen arviointia (CT tai MRI).

Turvallisuusseuranta:

Tutkimuslääkettä viimeisen annoksen saamisen jälkeen koehenkilöitä oli seurattava turvallisuuden, mukaan lukien immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat (irAE) varalta 21+7, 60 (±7) päivää ja 90 (±7) päivää, kunnes 90 (±7) päivää tai uuden kasvaimia estävän hoidon jälkeen.

Turvallisuuskäyntejä tulee tehdä tutkimuskeskuksessa, jossa tulee tehdä elintoimintoja, fyysistä tutkimusta, laboratoriotutkimusta ja muita tutkimuksia haittavaikutusten, samanaikaisen lääkityksen ja samanaikaisen hoidon arvioimiseksi, kunnes tutkimuslääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset häviävät (tai vähenevät arvoon ≤1 ).

Jos haittavaikutukset jatkuvat hoidon lopettamisen jälkeen, tutkijalla on harkintavalta määrittää seurantatiheys kliinisen käytännön perusteella, kunnes tutkija uskoo, että haittavaikutukset palautuvat normaaleiksi, stabiloituvat hyväksyttävälle tasolle tai eivät näytä parantuvan. .

Eloonjäämisen seuranta: Turvallisen seurannan jälkeen koehenkilöitä seurattiin kerran 12 viikossa (±14 päivässä) puhelimitse kuolemaan, seurannan menettämiseen, tietoisen suostumuksen peruuttamiseen tai tutkimuksen lopettamiseen saakka.

Tässä hankkeessa tutkittujen lääkkeiden pisin hoitoaika on noin 1 vuosi.

Jos sairauden etenemistä tai toksisuuden intoleranssia ei tapahdu 1 vuoden ensimmäisen tutkimuskäytön jälkeen, koehenkilöt voivat palata tutkimuslaitokseen tutkijan käyttöä varten.