Bewertung der Sicherheit und vorläufigen klinischen Wirksamkeit von BAT6005 bei fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren

Die Studie ist in zwei Teile gegliedert:

Teil I: Einzeldosis-Eskalationsstudie. Zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und pharmakokinetischen Eigenschaften von BAT6005 wurden beschleunigte Titration und die „3+3“-Dosiseskalationsregel verwendet.

Da der klinische Nutzen eines einzelnen Wirkstoffs begrenzt sein kann, verwendete die Studie eine beschleunigte Titration und die „3+3“-Dosiseskalationsregel, um den sicheren Dosisbereich aus ethischer Sicht zu erkunden, um weniger Probanden unwirksamen Dosen auszusetzen.

Es wurden sechs Dosisgruppen eingerichtet, darunter die 10-mg-Gruppe (Anfangsdosis), die 30-mg-Gruppe, die 100-mg-Gruppe, die 300-mg-Gruppe, die 600-mg-Gruppe bzw. die 900-mg-Gruppe.

Das Ganze ist in zwei Phasen unterteilt. Die erste Stufe: 10-mg-Gruppe, 30-mg-Gruppe, 100-mg-Gruppe mit beschleunigter Titrationsmethode zur Erhöhung der Dosis.

Die zweite Stufe: 300-mg-Gruppe, 600-mg-Gruppe, 900-mg-Gruppe gemäß der Standardstudie zur Erhöhung der Dosis nach der Regel „3 + 3“.

Gruppe/Erhöhungsmethode Dosisgruppe (mg) Anzahl der Fälle mit fester Dosis (Person) A/ Beschleunigte Titration 10 1 oder 3~6 B/ Beschleunigte Titration 30 1 oder 3~6 C/ Beschleunigte Titration 100 1 oder 3~6 D/ Standard 3+3 300 3 bis 6 E/ Standard 3+3 600 3 bis 6 F/ Standard 3+3 900 3 bis 6 Hinweis: Nach Abschluss der Dosiserhöhungsstudie kann diese nach umfassender Bewertung als angemessen erachtet werden von Sicherheits- und anderen Faktoren, oder es kann eine neue Dosis zwischen der Dosis, die aufhört zu steigen, und der vorherigen niedrigeren Dosisgruppe gemäß den obigen Regeln ausgewählt werden, um die genauere maximal tolerierte Dosis gemäß der spezifischen Situation und der Diskussion mit dem Forscher zu bestimmen.

Die Dosiseskalationsregeln lauten wie folgt:

Für die ersten 3 Dosisgruppen A, B und C wurde eine beschleunigte Titration im Dosiserhöhungsschema verwendet, d. h. Kohortengröße = 1.

Zuerst wurde 1 Subjekt in Gruppe A eingeschlossen. Wenn im Zusammenhang mit dem Studienmedikament keine Toxizität ≥ 2. Grades beobachtet wurde (mit Ausnahme einfacher Laboranomalien, die der Prüfarzt als asymptomatisch und ohne Intervention beurteilte), konnte der Proband direkt in Gruppe B zur Dosiseskalation verlegt werden, die in Gruppe C beschleunigt wurde nach der Regel (" 1+1 ").

Die beschleunigte Titrationsdosiserhöhung sollte abgebrochen werden, sobald eine Toxizität der Klasse 2 oder höher im Zusammenhang mit dem zu untersuchenden Arzneimittel in einer Gruppe beobachtet wird (mit Ausnahme einfacher Laboranomalien, die der Prüfarzt als asymptomatisch und ohne Intervention beurteilte).

Weitere 2 Probanden in der Dosisgruppe werden auf die Standarddosiseskalation „3+3“ übertragen (d. h. Kohortengröße =3) Modus, bis MTD oder MAD erreicht ist.

Beginnend mit Gruppe D wurde der Dosissteigerungsmodus an die Standardregel „3+3“ angepasst, wie in der folgenden Tabelle gezeigt:

DLT-Population/aktuelle Dosisgruppe Population Dosiserhöhung oder -verringerung Entscheidung erscheint 0/3 3 neue Probanden erhielten die nächste Hochdosisgruppe 1/3 der aktuellen Dosisgruppe, gefolgt von 3 neuen Probanden 1/3 und 0/3 neue Probanden erhielten die nächste Hochdosisgruppe

≥2/3 oder ≥2/6 zeigt an, dass die Dosis MTD überschritten hat und beendet werden sollte. Bei 6 Personen in der früheren Dosisgruppe wird die frühere niedrigere Dosisgruppe als MTD verwendet.

Wenn die vorherige Dosisgruppe nur 3 Personen umfasst, fügen Sie der vorherigen Dosisgruppe 3 Personen hinzu.

Nach dem Hinzufügen von 3 Personen wurde MTD weiter herunterreguliert, wenn ≥ 2 DLT in der vorherigen Dosisgruppe vorhanden waren. Wenn MTD gefunden wird, kann der Sponsor eine Dosis von MTD oder niedriger als die empfohlene Dosis für klinische Phase-II-Studien danach auswählen Gespräch mit dem Untersucher auf der Grundlage der konkreten Situation.

Wenn die MTD nicht erreicht wird, kann der Sponsor eine Dosis von MAD oder eine der folgenden Dosisgruppen als empfohlene Dosis für klinische Phase-II-Studien auswählen, abhängig von der spezifischen Situation und der Diskussion mit dem Prüfarzt.

Im Verlauf der Studie kann es den Protokollen gestattet sein, die Definition von DLT angesichts neuer klinischer Erkenntnisse gegebenenfalls zu überarbeiten.

Unerwünschte Ereignisse, die die DLT-Kriterien erfüllen und außerhalb des DLT-Bewertungszeitraums auftreten, oder andere nachteilige Sicherheitsinformationen, die der Prüfarzt für bedeutsam hält, beeinflussen die Entscheidungen zur Dosiseskalation nicht direkt, sollten jedoch bei der endgültigen Bestimmung von THE RP2D berücksichtigt werden.

Vor jeder Dosiserhöhung werden der Sponsor und der Prüfarzt die Entscheidung zur Erhöhung oder Verringerung der Dosis besprechen und umfassend bewerten, wobei verfügbare Informationen zu Sicherheit, PK (falls vorhanden) und Wirksamkeit verwendet werden.

Vor der Aufnahme in das nächste Dosisteam müssen alle Probanden in der vorherigen Dosisgruppe 21 Tage DLT-Beobachtung absolvieren, bevor die Verträglichkeit gemäß der Standard-Dosiseskalationsregel „3 + 3“ untersucht wird.

In Dosiseskalationsstudien kann der erste Proband in derselben Dosisgruppe 1 Woche nach der ersten Dosisbeobachtung in den nächsten Probanden aufgenommen werden.

Innerhalb jeder Dosisgruppe sollten zwischen der Verabreichung des vorherigen Probanden und der Verabreichung nachfolgender Probanden mindestens 24 Stunden liegen.

Anpassungen der Dosisreduktion sind nicht zulässig; Die Dosis von BAT6005 sollte angemessen hochreguliert werden, jedoch mit äußerster Vorsicht, zumindest gleichzeitig: ① Die Probanden haben mindestens 4 Zyklen der Studienmedikation erhalten; ② Nach einer Diskussion zwischen dem Sponsor und der Studie wurde der Schluss gezogen, dass die Probanden, die die Gruppe mit der höheren Primärdosis erhielten, einen größeren klinischen Nutzen bringen könnten als die Gruppe mit der aktuellen Dosis;

③ In nachfolgenden Studien zur Dosiseskalation wurde gezeigt, dass die höhere Dosisgruppe die MTD nicht erreicht.

Teil ZWEI: Dosisverlängerungsstudie. Gemäß den vorläufigen Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnissen der Dosiseskalationsstudie diskutierte der Prüfarzt mit dem Sponsor, um die geeignete Dosis und Tumorart für die erweiterte Studie auszuwählen, um die Sicherheit und klinische Wirksamkeit des Einzelmedikaments BAT6005 weiter zu untersuchen eine Grundlage für spätere klinische Studien.

Kohortenstudien mit 1-2 Dosen wurden geplant, mit nicht weniger als 6 Patienten in jeder Dosiskohorte, und es wurde eine PK-Studie durchgeführt.

Der gesamte Studienzeitraum lässt sich grob in Screeningzeitraum, Behandlungszeitraum und Nachbeobachtungszeitraum unterteilen:

Screening-Zeitraum: -28 Tage bis 0 Tage, d. h. nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung kann die Screening-Bewertung innerhalb von 28 Tagen abgeschlossen werden.

Behandlungsdauer: Alle 3 Wochen ist ein Verabreichungszyklus, das Studienmedikament wird am ersten Tag jedes Zyklus verabreicht, beginnend mit dem zweiten Zyklus, das Zeitfenster der Verabreichung kann ±3 Tage betragen, aber zusätzlich zur bildgebenden Untersuchung müssen die Probanden vollständige Vitalfunktionen, Laboruntersuchung, Bewertung des körperlichen Zustands und andere Tests innerhalb von 3 Tagen vor jeder Verabreichung.

Die Probanden müssen außerdem alle 6 Wochen (± 7 Tage) während der ersten 24 Wochen nach der Anfangsdosierung und danach alle 9 Wochen (± 7 Tage) radiologische Untersuchungen des klinischen Tumors (konsistent, CT oder MRT) durchführen.

Die Therapie mit dem Studienmedikament sollte fortgesetzt werden bis zum Einsetzen der Krankheitsprogression, zum Absetzen wegen inakzeptabler Toxizität, zum Akzeptieren einer neuen Antitumortherapie wegen fehlenden therapeutischen Nutzens, zum Entziehen der Einverständniserklärung und zum freiwilligen Entzug aus anderen Gründen oder bis zu maximal 17 Zyklen (ungefähr 1 Jahr), je nachdem, was zuerst eintritt.

Der DLT-Evaluierungszeitraum wurde als der erste Behandlungszyklus definiert, von der Anfangsdosierung bis 21 Tage nach der Dosierung.

Nachbeobachtungszeitraum: Wenn die Probanden die Therapie mit dem Studienmedikament abbrechen, wird EOT als Therapieende angesehen.

Alle Probanden, einschließlich derjenigen, die die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen haben (außer Verlust der Nachsorge, Tod, Widerruf der Einverständniserklärung), werden innerhalb von 21 + 7 Tagen nach Erhalt ihres letzten Studienmedikaments oder vor Erhalt für einen EOT-Besuch angesetzt anschließende neue Antitumortherapie.

EOT-Besuche sollten Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchung und klinische Tumorbildgebung (CT oder MRT) umfassen.

Sicherheitsnachverfolgung:

Nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments mussten die Probanden nach 21+7, 60 (±7) Tagen und 90 (±7) Tagen bis zur Sicherheit, einschließlich immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (irAE), nachuntersucht werden 90 (±7) Tage oder nach Erhalt einer neuen Antitumortherapie.

Sicherheitsbesuche sollten im Studienzentrum durchgeführt werden, wo Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung, Laboruntersuchung und andere Untersuchungen durchgeführt werden sollten, um UE, Begleitmedikation und Begleitbehandlung zu bewerten, bis die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament verschwinden (oder auf ≤1 ).

Wenn die Nebenwirkungen nach Absetzen der Behandlung anhalten, liegt es im Ermessen des Prüfarztes, die Häufigkeit der Nachsorge basierend auf der klinischen Praxis festzulegen, bis der Prüfarzt der Ansicht ist, dass sich die Nebenwirkungen wieder normalisieren, sich auf einem akzeptablen Niveau stabilisieren oder keine weitere Besserung zeigen .

Follow-up für das Überleben: Nach dem sicheren Follow-up wurden die Probanden einmal alle 12 Wochen (±14 Tage) telefonisch bis zum Tod, Verlust der Follow-up, Widerruf der Einverständniserklärung oder Beendigung der Studie nachbeobachtet.

Die längste Behandlungsdauer der in diesem Projekt untersuchten Medikamente beträgt etwa 1 Jahr.

Wenn es nach 1 Jahr der anfänglichen Studienanwendung keine Krankheitsprogression oder Intoleranz der Toxizität gibt, können die Probanden zur weiteren Anwendung durch den Prüfarzt in die Studieneinrichtung zurückkehren.