Evaluación de la seguridad y eficacia clínica preliminar con BAT6005 en tumores sólidos malignos avanzados

El estudio se divide en dos partes:

Parte I: estudio de escalada de dosis de un solo fármaco. Se utilizaron la titulación acelerada y la regla de aumento de dosis "3+3" para explorar las características de seguridad, tolerabilidad y farmacocinéticas de BAT6005.

Dado que el beneficio clínico de un solo agente puede ser limitado, el estudio utilizó la titulación acelerada y la regla de aumento de dosis "3+3" para explorar el rango de dosis seguro desde el punto de vista ético de exponer a menos sujetos a dosis ineficaces.

Se establecieron seis grupos de dosis, incluido el grupo de 10 mg (dosis inicial), el grupo de 30 mg, el grupo de 100 mg, el grupo de 300 mg, el grupo de 600 mg y el grupo de 900 mg, respectivamente.

El conjunto se divide en dos fases. La primera etapa: grupo de 10 mg, grupo de 30 mg, grupo de 100 mg utilizando el método de titulación acelerada para aumentar la dosis.

La segunda etapa: grupo de 300 mg, grupo de 600 mg, grupo de 900 mg según el estudio estándar de aumento de dosis de la regla "3+3".

Grupo/Método creciente Grupo de dosis (mg) Número de casos de dosis fija (persona) A/ Titulación acelerada 10 1, o 3~6 B/ Titulación acelerada 30 1, o 3~6 C/ Titulación acelerada 100 1, o 3~6 D/ Estándar 3+3 300 3 a 6 E/ Estándar 3+3 600 3 a 6 F/ Estándar 3+3 900 3 a 6 Nota: Después de completar el estudio de aumento de dosis, se puede considerar apropiado después de una evaluación exhaustiva de seguridad y otros factores, o se puede seleccionar una nueva dosis entre la dosis que deja de subir y el grupo anterior de dosis más baja de acuerdo con las reglas anteriores para determinar la dosis máxima tolerada más precisa de acuerdo con la situación específica y la discusión con el investigador.

Las reglas de escalada de dosis son las siguientes:

Para los primeros 3 grupos de dosis A, B y C, se usó una titulación acelerada en un esquema de aumento de dosis, es decir, tamaño de cohorte = 1.

En primer lugar, se incluyó 1 sujeto del grupo A. Si no se observara toxicidad de grado ≥2 relacionada con el fármaco del estudio (excepto por anomalías de laboratorio simples que el investigador consideró asintomáticas y sin intervención), el sujeto podría transferirse directamente al grupo B para el aumento de la dosis, que se aceleró al grupo C por la regla (" 1+1 ").

El aumento de dosis de titulación acelerada debe suspenderse una vez que se observe una toxicidad de clase 2 o mayor asociada con el fármaco en estudio en un grupo (excepto por anomalías de laboratorio simples que el investigador considere asintomáticas y sin intervención).

2 sujetos adicionales en el grupo de dosis serán transferidos al aumento de dosis estándar "3+3" (es decir, tamaño de cohorte =3) modo hasta que se alcance MTD o MAD.

A partir del grupo D, el modo de aumento de dosis se ajustó a la regla estándar "3+3", como se muestra en la siguiente tabla:

Aparece la decisión de aumento o disminución de la dosis de población/grupo de dosis actual de DLT 0/3 3 sujetos nuevos recibieron el siguiente grupo de dosis alta 1/3 del grupo de dosis actual seguido de 3 sujetos nuevos 1/3 y 0/3 sujetos nuevos recibieron el siguiente grupo de dosis alta

≥2/3 o ≥2/6 indica que la dosis ha excedido la MTD y debe suspenderse. Si hay 6 personas en el grupo de dosis anterior, el grupo de dosis inferior anterior se utiliza como MTD.

Si solo hay 3 personas en el grupo de dosis anterior, agregue 3 personas al grupo de dosis anterior.

Después de la adición de 3 personas, la MTD continuó regulando a la baja si había ≥2 DLT en el grupo de dosis anterior. Si se encuentra MTD, el patrocinador puede seleccionar una dosis de MTD o menor como la dosis recomendada para estudios clínicos de fase II después discusión con el investigador sobre la base de la situación específica.

Si no se alcanza la MTD, el patrocinador puede seleccionar una dosis de MAD o uno de los siguientes grupos de dosis como la dosis recomendada para los estudios clínicos de fase II, según la situación específica y la discusión con el investigador.

A medida que avanza el estudio, se puede permitir que los protocolos revisen la definición de DLT según corresponda a la luz de nuevos hallazgos clínicos.

Los eventos adversos que cumplen con los criterios de DLT que ocurren fuera del período de evaluación de DLT u otra información de seguridad adversa que el investigador considera significativa no influyen directamente en las decisiones de escalada de dosis, pero deben tenerse en cuenta en la determinación final de THE RP2D.

Antes de cada aumento de dosis, el patrocinador y el investigador discutirán y evaluarán exhaustivamente la decisión de aumentar o disminuir la dosis, utilizando la información disponible sobre seguridad, farmacocinética (si corresponde) y eficacia.

Antes de la inclusión en el siguiente equipo de dosis, todos los sujetos en el grupo de dosis anterior deben completar 21 días de observación de DLT antes de que se explore la tolerancia de acuerdo con la regla estándar de aumento de dosis "3+3".

En estudios de escalada de dosis, el primer sujeto en el mismo grupo de dosis puede incluirse en el siguiente sujeto 1 semana después de la observación de la primera dosis.

Dentro de cada grupo de dosis, se debe permitir un mínimo de 24 horas entre la administración del sujeto anterior y la administración de sujetos posteriores.

No se permiten ajustes de reducción de dosis; La dosis de BAT6005 debe regularse según corresponda, pero con extrema precaución, al menos simultáneamente: ① Los sujetos han recibido al menos 4 ciclos de medicación del estudio; ② Después de la discusión entre el patrocinador y el estudio, se concluyó que los sujetos que recibieron el grupo de dosis primaria más alta podrían generar más beneficios clínicos que el grupo de dosis actual;

③ Se ha demostrado que el grupo de dosis más alta no alcanza la MTD mediante estudios posteriores de escalada de dosis.

SEGUNDA parte: estudio de extensión de dosis. De acuerdo con los resultados preliminares de seguridad y eficacia del estudio de escalada de dosis, el investigador discutió con el patrocinador para seleccionar la dosis adecuada y las especies de tumores para el estudio ampliado, a fin de seguir estudiando la seguridad y eficacia clínica del fármaco único BAT6005, proporcionando una base para estudios clínicos posteriores.

Se planificaron estudios de cohorte de 1~2 dosis, con no menos de 6 pacientes en cada cohorte de dosis, y se llevó a cabo un estudio farmacocinético.

El período general del estudio se puede dividir aproximadamente en período de selección, período de tratamiento y período de seguimiento:

Período de selección: -28d~0d, es decir, después de firmar el consentimiento informado, la evaluación de selección se puede completar dentro de los 28 días.

Período de tratamiento: cada 3 semanas es un ciclo de administración, el fármaco del estudio se administra el primer día de cada ciclo, a partir del segundo ciclo, la ventana de tiempo de administración puede ser de ±3 días, pero además del examen por imágenes, los sujetos deben signos vitales completos, examen de laboratorio, puntuación del estado físico y otras pruebas dentro de los 3 días antes de cada administración.

También se requerirá que los sujetos completen evaluaciones radiográficas clínicas del tumor (consistentes, CT o MRI) cada 6 semanas (±7 días) durante las primeras 24 semanas después de la dosificación inicial, y cada 9 semanas (±7 días) a partir de entonces.

El tratamiento con el fármaco del estudio debe continuar hasta el inicio de la progresión de la enfermedad, el retiro debido a una toxicidad inaceptable, la aceptación de un nuevo tratamiento antitumoral debido a la falta de beneficio terapéutico, el retiro del consentimiento informado y el retiro voluntario por otros motivos, o un máximo de 17 ciclos (aproximadamente 1 año), lo que ocurra primero.

El período de evaluación de DLT se definió como el primer ciclo de tratamiento, desde la dosificación inicial hasta 21 días después de la dosificación.

Período de seguimiento: si los sujetos interrumpen la terapia con el fármaco del estudio, el EOT se considerará como el final de la terapia.

Todos los sujetos, incluidos aquellos que hayan interrumpido el tratamiento por cualquier motivo (excepto pérdida de seguimiento, muerte, retiro del consentimiento informado), serán programados para una visita EOT dentro de los 21 + 7 días posteriores a la recepción de su último fármaco del estudio o antes de recibir nueva terapia antitumoral posterior.

Las visitas EOT deben incluir signos vitales, examen físico, examen de laboratorio y evaluación de imágenes clínicas del tumor (CT o MRI).

Seguimiento de seguridad:

Después de recibir la última dosis del fármaco del estudio, los sujetos debían realizar un seguimiento de seguridad, incluidos los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE), a los 21+7, 60 (±7) días y 90 (±7) días hasta que 90 (±7) días o después de recibir nueva terapia antitumoral.

Las visitas de seguridad deben realizarse en el centro de estudio, donde se deben realizar signos vitales, examen físico, examen de laboratorio y otros exámenes para evaluar EA, medicación concomitante y tratamiento concomitante hasta que las reacciones adversas relacionadas con el fármaco del estudio desaparezcan (o se reduzcan a ≤1 ).

Si las reacciones adversas persisten después de la interrupción del tratamiento, el investigador tiene la discreción de determinar la frecuencia del seguimiento en función de la práctica clínica hasta que el investigador crea que las reacciones adversas volverán a la normalidad, se estabilizarán en un nivel aceptable o no mostrarán más mejoras. .

Seguimiento para supervivencia: Después del seguimiento seguro, los sujetos fueron seguidos una vez cada 12 semanas (±14 días) por teléfono hasta la muerte, pérdida de seguimiento, retiro del consentimiento informado o finalización del estudio.

El tiempo de tratamiento más largo de los medicamentos estudiados en este proyecto es de aproximadamente 1 año.

Si no hay progresión de la enfermedad o intolerancia a la toxicidad después de 1 año del uso inicial del estudio, los sujetos pueden regresar a las instalaciones del estudio para que el investigador continúe su uso.