Avaliação da segurança e eficácia clínica preliminar com BAT6005 em tumores sólidos malignos avançados

O estudo está dividido em duas partes:

Parte I: estudo de escalonamento de dose única de medicamento. A titulação acelerada e a regra de escalonamento de dose "3+3" foram usadas para explorar a segurança, a tolerabilidade e as características farmacocinéticas do BAT6005.

Como o benefício clínico de um único agente pode ser limitado, o estudo usou titulação acelerada e a regra de escalonamento de dose "3+3" para explorar a faixa de dose segura do ponto de vista ético de expor menos indivíduos a doses ineficazes.

Seis grupos de dose foram estabelecidos, incluindo grupo de 10 mg (dose inicial), grupo de 30 mg, grupo de 100 mg, grupo de 300 mg, grupo de 600 mg e grupo de 900 mg, respectivamente.

O conjunto é dividido em duas fases. A primeira fase: grupo de 10 mg, grupo de 30 mg, grupo de 100 mg usando o método de titulação acelerada para aumentar a dose.

O segundo estágio: grupo de 300mg, grupo de 600mg, grupo de 900mg de acordo com o estudo de aumento de dose padrão "3+3".

Grupo/Método de aumento Grupo de dose (mg) Número de casos de dose fixa (pessoa) A/ Titulação acelerada 10 1, ou 3~6 B/ Titulação acelerada 30 1, ou 3~6 C/ Titulação acelerada 100 1, ou 3~6 D/ Padrão 3+3 300 3 a 6 E/ Padrão 3+3 600 3 a 6 F/ Padrão 3+3 900 3 a 6 Nota: Após a conclusão do estudo de aumento de dose, ele pode ser considerado apropriado após avaliação abrangente de segurança e outros fatores, ou uma nova dose pode ser selecionada entre a dose que para de subir e o grupo anterior de dose mais baixa de acordo com as regras acima para determinar a dose máxima tolerada mais precisa de acordo com a situação específica e a discussão com o pesquisador.

As regras de escalonamento de dose são as seguintes:

Para os primeiros 3 grupos de dose A, B e C, a titulação acelerada foi usada no esquema de aumento de dose, ou seja, tamanho da coorte = 1.

Primeiro, 1 sujeito no grupo A foi incluído. Se nenhuma toxicidade de grau ≥2 fosse observada relacionada ao medicamento do estudo (exceto por anormalidades laboratoriais simples que o investigador julgou ser assintomática e sem intervenção), o indivíduo poderia ser transferido diretamente para o grupo B para escalonamento de dose, que foi acelerado para o grupo C pela regra ("1+1").

O aumento acelerado da dose titulada deve ser descontinuado assim que for observada toxicidade classe 2 ou maior associada ao medicamento em estudo em um grupo (exceto por anormalidades laboratoriais simples que o investigador julgou assintomáticas e sem intervenção).

Mais 2 indivíduos no grupo de dose serão transferidos para o escalonamento de dose padrão "3+3" (ou seja, tamanho de coorte =3) modo até MTD ou MAD ser atingido.

A partir do grupo D, o modo de aumento da dose foi ajustado para a regra padrão "3+3", conforme tabela a seguir:

População DLT/grupo de dose atual decisão de aumento ou diminuição da dose da população aparece 0/3 3 novos indivíduos receberam o próximo grupo de alta dose 1/3 do grupo de dose atual seguido por 3 novos indivíduos 1/3 e 0/3 novos indivíduos receberam o próximo grupo de alta dose

≥2/3 ou ≥2/6 indica que a dose excedeu o MTD e deve ser interrompida. Se houver 6 pessoas no primeiro grupo de dose, o antigo grupo de dose mais baixa é usado como MTD.

Se houver apenas 3 pessoas no grupo de dose anterior, adicione 3 pessoas ao grupo de dose anterior.

Após a adição de 3 pessoas, o MTD continuou a ser regulado negativamente se houvesse ≥2 DLT no grupo de dose anterior Se MTD for encontrado, o patrocinador pode selecionar uma dose de MTD ou menor como a dose recomendada para estudos clínicos de fase II após discussão com o investigador com base na situação específica.

Se o MTD não for alcançado, o patrocinador pode selecionar uma dose de MAD ou um dos seguintes grupos de dose como dose recomendada para estudos clínicos de fase II, dependendo da situação específica e discussão com o investigador.

À medida que o estudo avança, os protocolos podem revisar a definição de DLT conforme apropriado à luz de novos achados clínicos.

Os eventos adversos que atendem aos critérios de DLT ocorrendo fora do período de avaliação de DLT ou outras informações de segurança adversas que o investigador considera significativas não influenciam diretamente as decisões de escalonamento de dose, mas devem ser levadas em consideração na determinação final do RP2D.

Antes de cada aumento de dose, o patrocinador e o investigador discutirão e avaliarão exaustivamente a decisão de aumentar ou diminuir a dose, usando as informações disponíveis sobre segurança, farmacocinética (se houver) e eficácia.

Antes da inclusão na próxima equipe de dose, todos os indivíduos no grupo de dose anterior devem completar 21 dias de observação DLT antes que a tolerância seja explorada de acordo com a regra padrão de escalonamento de dose "3+3".

Em estudos de escalonamento de dose, o primeiro indivíduo no mesmo grupo de dose pode ser incluído no próximo indivíduo 1 semana após a observação da primeira dose.

Dentro de cada grupo de dose, um mínimo de 24 horas deve ser permitido entre a administração do indivíduo anterior e a administração dos indivíduos subsequentes.

Ajustes de redução de dose não são permitidos; A dose de BAT6005 deve ser aumentada conforme apropriado, mas com extremo cuidado, pelo menos simultaneamente: ① Os indivíduos receberam pelo menos 4 ciclos da medicação do estudo; ② Após discussão entre o patrocinador e o estudo, concluiu-se que os indivíduos que receberam o grupo de dose primária mais alta podem trazer mais benefícios clínicos do que o grupo de dose atual;

③ Foi demonstrado que o grupo de dose mais alta falha em atingir o MTD por estudos subsequentes de escalonamento de dose.

Parte DOIS: estudo de extensão de dose. De acordo com os resultados preliminares de segurança e eficácia do estudo de escalonamento de dose, o investigador discutiu com o patrocinador para selecionar a dose apropriada e as espécies de tumor para o estudo estendido, de modo a estudar mais a segurança e a eficácia clínica do medicamento único BAT6005, fornecendo uma base para estudos clínicos subseqüentes.

Foram planejados estudos de coorte de 1 a 2 doses, com nada menos que 6 pacientes em cada coorte de dose, e um estudo farmacocinético foi realizado.

O período geral do estudo pode ser dividido em período de triagem, período de tratamento e período de acompanhamento:

Período de triagem: -28d~0d, ou seja, após a assinatura do consentimento informado, a avaliação de triagem pode ser concluída em 28 dias.

Período de tratamento: A cada 3 semanas é um ciclo de administração, o medicamento do estudo é administrado no primeiro dia de cada ciclo, a partir do segundo ciclo, a janela de tempo de administração pode ser de ±3 dias, mas além do exame de imagem, os indivíduos devem sinais vitais completos, exame laboratorial, pontuação do estado físico e outros testes dentro de 3 dias antes de cada administração.

Os indivíduos também serão obrigados a concluir as avaliações clínicas radiográficas do tumor (consistente, CT ou MRI) a cada 6 semanas (±7 dias) durante as primeiras 24 semanas após a dosagem inicial e a cada 9 semanas (±7 dias) posteriormente.

A terapia medicamentosa do estudo deve continuar até o início da progressão da doença, retirada devido a toxicidade inaceitável, aceitação de nova terapia antitumoral devido à falta de benefício terapêutico, retirada do consentimento informado e retirada voluntária por outras razões, ou um máximo de 17 ciclos (aproximadamente 1 ano), o que ocorrer primeiro.

O período de avaliação DLT foi definido como o primeiro ciclo de tratamento, desde a dosagem inicial até 21 dias após a dosagem.

Período de acompanhamento: Se os participantes descontinuarem a terapia medicamentosa do estudo, o EOT será considerado como o fim da terapia.

Todos os indivíduos, incluindo aqueles que interromperam o tratamento por qualquer motivo (exceto perda de acompanhamento, morte, retirada do consentimento informado), serão agendados para uma visita EOT dentro de 21 + 7 dias após receberem o último medicamento do estudo ou antes de receber subseqüente nova terapia antitumoral.

As visitas de EOT devem incluir sinais vitais, exame físico, exame laboratorial e avaliação clínica por imagem do tumor (TC ou RM).

Acompanhamento de segurança:

Depois de receber a última dose do medicamento do estudo, os indivíduos deveriam ser acompanhados por segurança, incluindo eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAE), em 21+7, 60 (±7) dias e 90 (±7) dias até 90 (±7) dias ou após receber nova terapia antitumoral.

Visitas de segurança devem ser realizadas no centro de estudo, onde devem ser realizados sinais vitais, exame físico, exame laboratorial e outros exames para avaliar EA, medicação concomitante e tratamento concomitante até que as reações adversas relacionadas ao medicamento do estudo desapareçam (ou reduzam para ≤1 ).

Se as reações adversas persistirem após a descontinuação do tratamento, o investigador tem o poder de determinar a frequência do acompanhamento com base na prática clínica até que o investigador acredite que as reações adversas retornarão ao normal, se estabilizarão em um nível aceitável ou não apresentarão melhora adicional .

Acompanhamento para sobrevivência: Após o acompanhamento seguro, os indivíduos foram acompanhados uma vez a cada 12 semanas (±14 dias) por telefone até a morte, perda de seguimento, retirada do consentimento informado ou término do estudo.

O maior tempo de tratamento das drogas estudadas neste projeto é de cerca de 1 ano.

Se não houver progressão da doença ou intolerância à toxicidade após 1 ano de uso inicial do estudo, os participantes podem retornar às instalações do estudo para uso continuado pelo investigador.