Valutazione della sicurezza e dell'efficacia clinica preliminare con BAT6005 nei tumori solidi maligni avanzati

Lo studio è suddiviso in due parti:

Parte I: studio di escalation della singola dose di farmaco. La titolazione accelerata e la regola di aumento della dose "3+3" sono state utilizzate per esplorare la sicurezza, la tollerabilità e le caratteristiche farmacocinetiche di BAT6005.

Poiché il beneficio clinico di un singolo agente può essere limitato, lo studio ha utilizzato la titolazione accelerata e la regola di aumento della dose "3+3" per esplorare l'intervallo di dose sicura dal punto di vista etico dell'esposizione di un minor numero di soggetti a dosi inefficaci.

Sono stati istituiti sei gruppi di dose, tra cui il gruppo da 10 mg (dose iniziale), il gruppo da 30 mg, il gruppo da 100 mg, il gruppo da 300 mg, il gruppo da 600 mg e il gruppo da 900 mg, rispettivamente.

Il tutto si articola in due fasi. La prima fase: gruppo da 10 mg, gruppo da 30 mg, gruppo da 100 mg utilizzando il metodo di titolazione accelerata per aumentare la dose.

La seconda fase: gruppo da 300 mg, gruppo da 600 mg, gruppo da 900 mg secondo lo studio standard sull'aumento della dose della regola "3 + 3".

Gruppo/Metodo di aumento Gruppo di dose (mg) Numero di casi a dose fissa (persona) A/ Titolazione accelerata 10 1, o 3~6 B/ Titolazione accelerata 30 1, o 3~6 C/ Titolazione accelerata 100 1, o 3~6 D/ Standard 3+3 300 da 3 a 6 E/ Standard 3+3 600 da 3 a 6 F/ Standard 3+3 900 da 3 a 6 Nota: una volta completato lo studio di aumento della dose, può essere considerato appropriato dopo una valutazione completa di sicurezza e altri fattori, oppure è possibile selezionare una nuova dose tra la dose che smette di salire e il precedente gruppo di dose inferiore secondo le regole di cui sopra per determinare la dose massima tollerata più accurata in base alla situazione specifica e alla discussione con il ricercatore.

Le regole di aumento della dose sono le seguenti:

Per i primi 3 gruppi di dose A, B e C, è stata utilizzata la titolazione accelerata nello schema di aumento della dose, ovvero dimensione della coorte = 1.

In primo luogo, è stato incluso 1 soggetto nel gruppo A. Se non è stata osservata alcuna tossicità di grado ≥2 correlata al farmaco in studio (ad eccezione di semplici anomalie di laboratorio che lo sperimentatore ha ritenuto asintomatiche e senza intervento), il soggetto potrebbe essere trasferito direttamente al gruppo B per l'aumento della dose, che è stato accelerato al gruppo C dalla regola (" 1+1 ").

L'aumento accelerato della dose di titolazione deve essere interrotto una volta che in un gruppo si osserva una tossicità di classe 2 o superiore associata al farmaco in studio (ad eccezione di semplici anomalie di laboratorio che lo sperimentatore ha giudicato asintomatiche e senza intervento).

Altri 2 soggetti nel gruppo di dosaggio verranno trasferiti all'escalation di dose standard "3+3" (ovvero dimensione della coorte = 3) fino al raggiungimento di MTD o MAD.

A partire dal gruppo D, la modalità di aumento della dose è stata adattata alla regola standard "3+3", come mostrato nella tabella seguente:

0/3 3 nuovi soggetti hanno ricevuto il successivo gruppo ad alta dose 1/3 del gruppo di dose corrente seguito da 3 nuovi soggetti 1/3 e 0/3 nuovi soggetti hanno ricevuto il successivo gruppo ad alto dosaggio

≥2/3 o ≥2/6 indica che la dose ha superato la MTD e deve essere interrotta. Se ci sono 6 persone nel precedente gruppo di dose, il precedente gruppo di dose inferiore viene utilizzato come MTD.

Se ci sono solo 3 persone nel gruppo di dose precedente, aggiungere 3 persone al gruppo di dose precedente.

Dopo l'aggiunta di 3 persone, la MTD ha continuato a essere sottoregolata se c'erano ≥2 DLT nel gruppo di dose precedente Se viene rilevata la MTD, lo sponsor può selezionare una dose di MTD o inferiore come dose raccomandata per gli studi clinici di fase II dopo discussione con l'investigatore in base alla situazione specifica.

Se l'MTD non viene raggiunto, lo sponsor può selezionare una dose di MAD o uno dei seguenti gruppi di dose come dose raccomandata per gli studi clinici di fase II, a seconda della situazione specifica e della discussione con lo sperimentatore.

Man mano che lo studio avanza, i protocolli possono essere autorizzati a rivedere la definizione di DLT in modo appropriato alla luce di nuove scoperte cliniche.

Gli eventi avversi che soddisfano i criteri DLT che si verificano al di fuori del periodo di valutazione DLT o altre informazioni avverse sulla sicurezza che lo sperimentatore considera significative non influenzano direttamente le decisioni di aumento della dose, ma devono essere prese in considerazione nella determinazione finale di THE RP2D.

Prima di ogni aumento della dose, lo sponsor e lo sperimentatore discuteranno e valuteranno in modo completo la decisione di aumentare o diminuire la dose, utilizzando le informazioni disponibili su sicurezza, farmacocinetica (se presente) ed efficacia.

Prima dell'inclusione nel gruppo di dose successivo, tutti i soggetti nel gruppo di dose precedente devono completare 21 giorni di osservazione DLT prima che la tolleranza venga esplorata secondo la regola standard di aumento della dose "3+3".

Negli studi di aumento della dose, il primo soggetto nello stesso gruppo di dose può essere incluso nel soggetto successivo 1 settimana dopo la prima osservazione della dose.

All'interno di ciascun gruppo di dose, deve essere consentito un minimo di 24 ore tra la somministrazione del soggetto precedente e la somministrazione dei soggetti successivi.

Non sono consentiti aggiustamenti della riduzione della dose; La dose di BAT6005 deve essere aumentata in modo appropriato, ma con estrema cautela, almeno contemporaneamente: ① I soggetti hanno ricevuto almeno 4 cicli di farmaco in studio; ② Dopo la discussione tra lo sponsor e lo studio, si è concluso che i soggetti che ricevevano il gruppo con la dose primaria più elevata potevano apportare maggiori benefici clinici rispetto al gruppo con la dose attuale;

③ È stato dimostrato che il gruppo con la dose più alta non riesce a raggiungere l'MTD dai successivi studi di aumento della dose.

Parte SECONDA: studio di estensione della dose. In base ai risultati preliminari di sicurezza ed efficacia dello studio di aumento della dose, lo sperimentatore ha discusso con lo sponsor per selezionare la dose appropriata e le specie tumorali per lo studio esteso, in modo da studiare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia clinica del singolo farmaco BAT6005, fornendo una base per i successivi studi clinici.

Sono stati pianificati 1~2 studi di coorte di dose, con non meno di 6 pazienti in ciascuna coorte di dose, ed è stato condotto lo studio farmacocinetico.

Il periodo di studio complessivo può essere approssimativamente suddiviso in periodo di screening, periodo di trattamento e periodo di follow-up:

Periodo di screening: -28d~0d, ovvero, dopo la firma del consenso informato, la valutazione dello screening può essere completata entro 28 giorni.

Periodo di trattamento: ogni 3 settimane è un ciclo di somministrazione, il farmaco oggetto dello studio viene somministrato il primo giorno di ogni ciclo, a partire dal secondo ciclo, la finestra temporale di somministrazione può essere di ±3 giorni, ma oltre all'esame di imaging, i soggetti devono segni vitali completi, esame di laboratorio, punteggio dello stato fisico e altri test entro 3 giorni prima di ogni somministrazione.

Ai soggetti sarà inoltre richiesto di completare le valutazioni radiografiche cliniche del tumore (consistente, TC o RM) ogni 6 settimane (±7 giorni) durante le prime 24 settimane dopo la somministrazione iniziale e successivamente ogni 9 settimane (±7 giorni).

La terapia con il farmaco in studio deve continuare fino all'inizio della progressione della malattia, sospensione a causa di tossicità inaccettabile, accettazione di una nuova terapia antitumorale a causa della mancanza di beneficio terapeutico, revoca del consenso informato e ritiro volontario per altri motivi, o un massimo di 17 cicli (circa 1 anno), quello che viene prima.

Il periodo di valutazione della DLT è stato definito come il primo ciclo di trattamento, dalla somministrazione iniziale a 21 giorni dopo la somministrazione.

Periodo di follow-up: se i soggetti interrompono la terapia con il farmaco in studio, l'EOT sarà considerato come la fine della terapia.

Tutti i soggetti, compresi quelli che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo (eccetto la perdita del follow-up, il decesso, il ritiro del consenso informato), saranno programmati per una visita EOT entro 21 + 7 giorni dalla somministrazione dell'ultimo farmaco oggetto dello studio o prima della somministrazione successiva nuova terapia antitumorale.

Le visite EOT dovrebbero includere segni vitali, esame fisico, esame di laboratorio e valutazione clinica dell'imaging del tumore (TC o RM).

Monitoraggio della sicurezza:

Dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio, i soggetti dovevano essere seguiti per la sicurezza, compresi gli eventi avversi immuno-correlati (irAE), a 21+7, 60 (±7) giorni e 90 (±7) giorni fino al 90 (±7) giorni o dopo aver ricevuto una nuova terapia antitumorale.

Le visite di sicurezza devono essere condotte presso il centro dello studio, dove devono essere eseguiti i segni vitali, l'esame fisico, l'esame di laboratorio e altri esami per valutare l'EA, il trattamento concomitante e il trattamento concomitante fino alla scomparsa delle reazioni avverse correlate al farmaco in studio (o alla riduzione a ≤1 ).

Se le reazioni avverse persistono dopo l'interruzione del trattamento, lo sperimentatore ha la discrezione di determinare la frequenza del follow-up in base alla pratica clinica fino a quando lo sperimentatore ritiene che le reazioni avverse torneranno alla normalità, si stabilizzeranno a un livello accettabile o non mostreranno ulteriori miglioramenti .

Follow-up per la sopravvivenza: dopo il follow-up sicuro, i soggetti sono stati seguiti telefonicamente una volta ogni 12 settimane (±14 giorni) fino al decesso, alla perdita del follow-up, alla revoca del consenso informato o alla conclusione dello studio.

Il tempo di trattamento più lungo dei farmaci studiati in questo progetto è di circa 1 anno.

Se non vi è progressione della malattia o intolleranza alla tossicità dopo 1 anno di utilizzo iniziale dello studio, i soggetti possono tornare alla struttura dello studio per l'uso continuato da parte dello sperimentatore.