Vurdering av sikkerhet og foreløpig klinisk effekt med BAT6005 i avanserte ondartede solide svulster

Studiet er delt inn i to deler:

Del I: studie med eskalering av enkelt medikamentdose. Akselerert titrering og "3+3" doseeskaleringsregel ble brukt for å utforske sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetiske egenskapene til BAT6005.

Siden den kliniske fordelen med et enkelt middel kan være begrenset, brukte studien akselerert titrering og "3+3" dose-eskaleringsregelen for å utforske det sikre doseområdet fra et etisk synspunkt med å utsette færre individer for ineffektive doser.

Seks dosegrupper ble satt opp, inkludert henholdsvis 10 mg (startdose) gruppe, 30 mg gruppe, 100 mg gruppe, 300 mg gruppe, 600 mg gruppe og 900 mg gruppe.

Det hele er delt inn i to faser. Det første trinnet: 10 mg gruppe, 30 mg gruppe, 100 mg gruppe ved bruk av akselerert titreringsmetode for å øke dosen.

Den andre fasen: 300 mg gruppe, 600 mg gruppe, 900 mg gruppe i henhold til standard "3+3" regel doseøkningsstudie.

Gruppe/Økende metode Dosegruppe (mg) Antall fastdosetilfeller (person) A/ Akselerert titrering 10 1, eller 3~6 B/ Akselerert titrering 30 1, eller 3~6 C/ akselerert titrering 100 1, eller 3~6 D/ Standard 3+3 300 3 til 6 E/ Standard 3+3 600 3 til 6 F/ Standard 3+3 900 3 til 6 Merk: Etter at den doseøkende studien er fullført, kan den vurderes som hensiktsmessig etter omfattende evaluering av sikkerhet og andre faktorer, eller en ny dose kan velges mellom dosen som slutter å klatre og den forrige lavere dosegruppen i henhold til reglene ovenfor for å bestemme den mer nøyaktige maksimale tolererte dosen i henhold til den spesifikke situasjonen og diskusjonen med forskeren.

Doseskaleringsreglene er som følger:

For de første 3 dosegruppene A, B og C ble akselerert titrering brukt i doseøkende skjema, dvs. kohortstørrelse =1.

Først ble 1 emne i gruppe A inkludert. Hvis ingen grad ≥2 toksisitet ble observert relatert til studiemedikamentet (bortsett fra enkle laboratorieavvik som etterforskeren bedømte som asymptomatiske og uten intervensjon), kunne forsøkspersonen overføres direkte til gruppe B for doseeskalering, som ble akselerert til gruppe C etter regelen (" 1+1 ").

Den akselererte titreringsdoseøkningen bør avbrytes så snart en toksisitet av klasse 2 eller høyere assosiert med legemidlet som studeres er observert i én gruppe (bortsett fra enkle laboratorieavvik som utrederen bedømte som asymptomatiske og uten intervensjon).

Ytterligere 2 personer i dosegruppen vil bli overført til standard "3+3" doseeskalering (dvs. kohortstørrelse =3)-modus til MTD eller MAD er nådd.

Fra gruppe D ble doseøkningsmodusen justert til standard "3+3"-regelen, som vist i følgende tabell:

DLT-populasjon/nåværende dosegruppe populasjon doseøkning eller reduksjonsbeslutning vises 0/3 3 nye forsøkspersoner fikk neste høydosegruppe 1/3 av gjeldende dosegruppe etterfulgt av 3 nye forsøkspersoner 1/3 og 0/3 nye forsøkspersoner fikk neste høydosegruppe

≥2/3 eller ≥2/6 indikerer at dosen har overskredet MTD og bør stoppes. Hvis det er 6 personer i den tidligere dosegruppen, brukes den tidligere lavere dosegruppen som MTD.

Hvis det bare er 3 personer i den forrige dosegruppen, legg til 3 personer i den forrige dosegruppen.

Etter tillegg av 3 personer, fortsatte MTD å bli nedregulert dersom det var ≥2 DLT i forrige dosegruppe. Hvis MTD blir funnet, kan sponsor velge en dose MTD eller lavere som anbefalt dose for fase II kliniske studier etter diskusjon med etterforsker basert på den konkrete situasjonen.

Hvis MTD ikke nås, kan sponsor velge en dose MAD eller en av følgende dosegrupper som anbefalt dose for fase II kliniske studier, avhengig av den spesifikke situasjonen og diskusjon med utrederen.

Etter hvert som studien skrider frem, kan protokoller tillates å revidere definisjonen av DLT etter behov i lys av nye kliniske funn.

Uønskede hendelser som oppfyller DLT-kriteriene som oppstår utenfor DLT-evalueringsperioden eller annen uønsket sikkerhetsinformasjon som etterforskeren anser som meningsfull, påvirker ikke direkte beslutninger om doseeskalering, men bør tas i betraktning i den endelige bestemmelsen av RP2D.

Før hver doseøkning vil sponsoren og etterforskeren diskutere og grundig evaluere beslutningen om å øke eller redusere dosen, ved å bruke tilgjengelig informasjon om sikkerhet, PK (hvis noen) og effekt.

Før inkludering i neste doseteam, må alle forsøkspersoner i den forrige dosegruppen fullføre 21 dagers DLT-observasjon før toleranse undersøkes i henhold til standard "3+3" doseeskaleringsregel.

I doseøkningsstudier kan det første forsøkspersonen i samme dosegruppe inkluderes i neste forsøksperson 1 uke etter første doseobservasjon.

Innenfor hver dosegruppe bør det være minst 24 timer mellom administrasjonen av det tidligere individet og administrasjonen av påfølgende individer.

Dosereduksjonsjusteringer er ikke tillatt; Dosen av BAT6005 bør oppreguleres etter behov, men med ekstrem forsiktighet, minst samtidig: ① Forsøkspersonene har mottatt minst 4 sykluser med studiemedisinering; ② Etter diskusjon mellom sponsoren og studien, ble det konkludert med at forsøkspersonene som fikk gruppen med høyere primærdose kan gi flere kliniske fordeler enn den nåværende dosegruppen;

③ Den høyere dosegruppen har vist seg å mislykkes i å nå MTD ved påfølgende doseeskaleringsstudier.

Del TO: Doseforlengelsesstudie. I henhold til de foreløpige sikkerhets- og effektresultatene fra doseeskaleringsstudien, diskuterte etterforskeren med sponsoren for å velge riktig dose og tumorart for den utvidede studien, for å videre studere sikkerheten og den kliniske effekten til BAT6005 enkeltlegemiddel, forutsatt at et grunnlag for senere kliniske studier.

1~2 dose-kohortstudier ble planlagt, med ikke mindre enn 6 pasienter i hver dose-kohort, og PK-studie ble utført.

Den samlede studieperioden kan grovt deles inn i screeningsperiode, behandlingsperiode og oppfølgingsperiode:

Screeningperiode: -28d~0d, det vil si etter at det informerte samtykket er signert, kan screeningsevalueringen fullføres innen 28 dager.

Behandlingsperiode: Hver 3. uke er én administrasjonssyklus, studiemedikamentet gis på den første dagen i hver syklus, med start fra den andre syklusen, tidsvinduet for administrasjonen kan være ±3 dager, men i tillegg til bildeundersøkelse, må forsøkspersonene fullføre vitale tegn, laboratorieundersøkelse, fysisk statusscore og andre tester innen 3 dager før hver administrering.

Forsøkspersonene vil også bli pålagt å gjennomføre kliniske tumorradiografiske evalueringer (konsistent, CT eller MR) hver 6. uke (±7 dager) i løpet av de første 24 ukene etter initial dosering, og hver 9. uke (±7 dager) deretter.

Studiemedisinsbehandling bør fortsette inntil sykdomsprogresjon begynner, seponering på grunn av uakseptabel toksisitet, aksept av ny antitumorbehandling på grunn av manglende terapeutisk nytte, tilbaketrekking av informert samtykke og frivillig seponering av andre grunner, eller maksimalt 17 sykluser (ca. år), avhengig av hva som kommer først.

DLT-evalueringsperioden ble definert som den første behandlingssyklusen, fra initial dosering til 21 dager etter dosering.

Oppfølgingsperiode: Hvis forsøkspersonene avbryter studiemedikamentterapi, vil EOT bli betraktet som slutten av behandlingen.

Alle forsøkspersoner, inkludert de som har avbrutt behandlingen av en eller annen grunn (bortsett fra tap av oppfølging, død, tilbaketrekking av informert samtykke), vil bli planlagt for et EOT-besøk innen 21+7 dager etter at de mottok sitt siste studiemedisin eller før de mottok påfølgende ny antitumorterapi.

EOT-besøk bør inkludere vitale tegn, fysisk undersøkelse, laboratorieundersøkelse og klinisk tumoravbildningsevaluering (CT eller MR).

Sikkerhetsoppfølging:

Etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet, måtte forsøkspersonene følges opp for sikkerhets skyld, inkludert immunrelaterte bivirkninger (irAE), etter 21+7, 60 (±7) dager og 90 (±7) dager til 90 (±7) dager eller etter å ha mottatt ny antitumorbehandling.

Sikkerhetsbesøk bør gjennomføres ved studiesenteret, hvor vitale tegn, fysisk undersøkelse, laboratorieundersøkelse og andre undersøkelser bør utføres for å evaluere AE, samtidig medisinering og samtidig behandling inntil bivirkningene relatert til studiemedikamentet forsvinner (eller reduseres til ≤1) ).

Hvis bivirkningene vedvarer etter seponering av behandlingen, har utrederen friheten til å bestemme hyppigheten av oppfølging basert på klinisk praksis inntil utrederen mener at bivirkningene vil gå tilbake til det normale, stabilisere seg på et akseptabelt nivå eller ikke vise noen ytterligere forbedring. .

Oppfølging for overlevelse: Etter den sikre oppfølgingen ble forsøkspersonene fulgt opp en gang hver 12. uke (±14 dager) via telefon frem til død, tap av oppfølging, tilbaketrekking av informert samtykke eller avslutning av studien.

Den lengste behandlingstiden for legemidlene som er studert i dette prosjektet er ca. 1 år.

Hvis det ikke er sykdomsprogresjon eller intoleranse av toksisitet etter 1 års førstegangsbruk av studien, kan forsøkspersonene returnere til studieanlegget for fortsatt bruk av etterforskeren.