Vurdering af sikkerhed og foreløbig klinisk effektivitet med BAT6005 i avancerede maligne solide tumorer

Undersøgelsen er opdelt i to dele:

Del I: Studie om eskalering af enkelt lægemiddeldosis. Accelereret titrering og "3+3" dosiseskaleringsregel blev brugt til at udforske sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetiske egenskaber ved BAT6005.

Da den kliniske fordel ved et enkelt middel kan være begrænset, brugte undersøgelsen accelereret titrering og "3+3" dosis-eskaleringsreglen til at udforske det sikre dosisområde ud fra et etisk synspunkt med at udsætte færre forsøgspersoner for ineffektive doser.

Der blev oprettet seks dosisgrupper, herunder henholdsvis 10 mg (initial dosis) gruppe, 30 mg gruppe, 100 mg gruppe, 300 mg gruppe, 600 mg gruppe og 900 mg gruppe.

Det hele er opdelt i to faser. Den første fase: 10 mg gruppe, 30 mg gruppe, 100 mg gruppe ved hjælp af accelereret titreringsmetode for at øge dosis.

Den anden fase: 300 mg gruppe, 600 mg gruppe, 900 mg gruppe i henhold til standard "3+3" regel dosisforøgelse undersøgelse.

Gruppe/øgende metode Dosisgruppe (mg) Antal tilfælde med fast dosis (person) A/ Accelereret titrering 10 1, eller 3~6 B/ Accelereret titrering 30 1, eller 3~6 C/ accelereret titrering 100 1, eller 3~6 D/ Standard 3+3 300 3 til 6 E/ Standard 3+3 600 3 til 6 F/ Standard 3+3 900 3 til 6 Bemærk: Efter at den dosisforøgende undersøgelse er afsluttet, kan den anses for passende efter en omfattende evaluering af sikkerhed og andre faktorer, eller en ny dosis kan vælges mellem den dosis, der stopper med at klatre, og den tidligere lavere dosisgruppe i henhold til ovenstående regler for at bestemme den mere nøjagtige maksimalt tolererede dosis i henhold til den specifikke situation og diskussionen med forskeren.

Reglerne for dosiseskalering er som følger:

For de første 3 dosisgruppe A, B og C blev accelereret titrering brugt i dosisforøgende skema, dvs. kohortestørrelse =1.

Først blev 1 forsøgsperson i gruppe A inkluderet. Hvis der ikke blev observeret nogen grad ≥2 toksicitet relateret til undersøgelseslægemidlet (bortset fra simple laboratorieabnormiteter, som investigator vurderede at være asymptomatiske og uden indgriben), kunne forsøgspersonen overføres direkte til gruppe B for dosiseskalering, som blev accelereret til gruppe C efter reglen (" 1+1 ").

Den accelererede titreringsdosisforøgelse bør afbrydes, når der observeres en klasse 2-toksicitet eller større toksicitet forbundet med det undersøgte lægemiddel i én gruppe (bortset fra simple laboratorieabnormaliteter, som investigator vurderede at være asymptomatiske og uden intervention).

Yderligere 2 forsøgspersoner i dosisgruppen vil blive overført til standard "3+3" dosiseskalering (dvs. kohortestørrelse =3), indtil MTD eller MAD er nået.

Startende fra gruppe D blev dosisforøgende tilstand justeret til standard "3+3"-reglen, som vist i følgende tabel:

DLT-population/aktuel dosisgruppepopulation dosisforøgelse eller -reduktionsbeslutning vises 0/3 3 nye forsøgspersoner modtog den næste højdosisgruppe 1/3 af den nuværende dosisgruppe efterfulgt af 3 nye forsøgspersoner 1/3 og 0/3 nye forsøgspersoner modtog næste højdosisgruppe

≥2/3 eller ≥2/6 indikerer, at dosis har overskredet MTD og bør stoppes. Hvis der er 6 personer i den tidligere dosisgruppe, anvendes den tidligere lavere dosisgruppe som MTD.

Hvis der kun er 3 personer i den forrige dosisgruppe, tilføjes 3 personer til den forrige dosisgruppe.

Efter tilføjelse af 3 personer blev MTD fortsat nedreguleret, hvis der var ≥2 DLT i den tidligere dosisgruppe. Hvis der findes MTD, kan sponsor vælge en dosis MTD eller lavere som den anbefalede dosis til fase II kliniske studier efter samtale med efterforskeren ud fra den konkrete situation.

Hvis MTD ikke nås, kan sponsoren vælge en dosis af MAD eller en af ​​følgende dosisgrupper som den anbefalede dosis til fase II kliniske studier, afhængigt af den specifikke situation og diskussion med investigator.

Efterhånden som undersøgelsen skrider frem, kan protokoller få lov til at revidere definitionen af ​​DLT efter behov i lyset af nye kliniske fund.

Uønskede hændelser, der opfylder DLT-kriterier, der forekommer uden for DLT-evalueringsperioden eller andre uønskede sikkerhedsoplysninger, som investigator anser for meningsfulde, påvirker ikke direkte beslutninger om dosiseskalering, men bør tages i betragtning ved den endelige bestemmelse af RP2D.

Forud for hver dosisforøgelse vil sponsoren og investigatoren diskutere og grundigt evaluere beslutningen om at øge eller reducere dosis ved hjælp af tilgængelig information om sikkerhed, PK (hvis nogen) og effekt.

Forud for inklusion i det næste dosishold skal alle forsøgspersoner i den foregående dosisgruppe gennemføre 21 dages DLT-observation, før tolerancen udforskes i henhold til standard "3+3" dosiseskaleringsreglen.

I dosis-eskaleringsstudier kan det første forsøgsperson i samme dosisgruppe inkluderes i det næste forsøgsperson 1 uge efter den første dosisobservation.

Inden for hver dosisgruppe bør der gå mindst 24 timer mellem administrationen af ​​det tidligere forsøgsperson og administrationen af ​​efterfølgende forsøgspersoner.

Dosisreduktionsjusteringer er ikke tilladt; Dosis af BAT6005 bør opreguleres efter behov, men med ekstrem forsigtighed, i det mindste samtidigt: ① Forsøgspersoner har modtaget mindst 4 cyklusser af undersøgelsesmedicin; ② Efter diskussion mellem sponsoren og undersøgelsen blev det konkluderet, at forsøgspersonerne, der fik den højere primære dosisgruppe, kunne give flere kliniske fordele end den nuværende dosisgruppe;

③ Den højere dosisgruppe har vist sig ikke at nå MTD ved efterfølgende dosiseskaleringsundersøgelser.

Del TO: Dosisudvidelsesundersøgelse. Ifølge de foreløbige sikkerheds- og virkningsresultater af dosis-eskaleringsstudiet diskuterede investigator med sponsoren for at vælge den passende dosis og tumorart til den udvidede undersøgelse for yderligere at studere sikkerheden og den kliniske effekt af BAT6005 enkelt lægemiddel, hvilket giver grundlag for efterfølgende kliniske undersøgelser.

Der var planlagt 1~2 dosis kohorteundersøgelser med ikke mindre end 6 patienter i hver dosis kohorte, og PK undersøgelse blev udført.

Den samlede undersøgelsesperiode kan groft opdeles i screeningsperiode, behandlingsperiode og opfølgningsperiode:

Screeningsperiode: -28d~0d, det vil sige, efter at det informerede samtykke er underskrevet, kan screeningsevalueringen gennemføres inden for 28 dage.

Behandlingsperiode: Hver 3. uge er én administrationscyklus, studielægemidlet gives på den første dag i hver cyklus, startende fra anden cyklus, tidsvinduet for administration kan være ±3 dage, men udover billeddiagnostisk undersøgelse skal forsøgspersonerne fuldføre vitale tegn, laboratorieundersøgelse, fysisk statusscore og andre tests inden for 3 dage før hver administration.

Forsøgspersoner vil også være forpligtet til at gennemføre kliniske tumorradiografiske evalueringer (konsistent, CT eller MR) hver 6. uge (±7 dage) i løbet af de første 24 uger efter indledende dosering og hver 9. uge (±7 dage) derefter.

Studiebehandling med lægemiddel bør fortsætte indtil begyndelsen af ​​sygdomsprogression, seponering på grund af uacceptabel toksicitet, accept af ny antitumorbehandling på grund af manglende terapeutisk fordel, tilbagetrækning af informeret samtykke og frivillig seponering af andre årsager eller maksimalt 17 cyklusser (ca. år), alt efter hvad der kommer først.

DLT-evalueringsperioden blev defineret som den første behandlingscyklus, fra initial dosering til 21 dage efter dosering.

Opfølgningsperiode: Hvis forsøgspersoner ophører med studiets lægemiddelterapi, vil EOT blive betragtet som slutningen af ​​terapien.

Alle forsøgspersoner, inklusive dem, der har afbrudt behandlingen af ​​en eller anden grund (undtagen tab af opfølgning, død, tilbagetrækning af informeret samtykke), vil blive planlagt til et EOT-besøg inden for 21+7 dage efter modtagelsen af ​​deres sidste undersøgelseslægemiddel eller før modtagelse efterfølgende ny antitumorbehandling.

EOT-besøg bør omfatte vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelse og klinisk tumorbilleddannelsesevaluering (CT eller MRI).

Sikkerhedsopfølgning:

Efter at have modtaget den sidste dosis af forsøgslægemidlet, skulle forsøgspersonerne følges op af sikkerhedsmæssige årsager, herunder immunrelaterede bivirkninger (irAE), efter 21+7, 60 (±7) dage og 90 (±7) dage indtil 90 (±7) dage eller efter modtagelse af ny antitumorbehandling.

Sikkerhedsbesøg bør udføres på studiecentret, hvor vitale tegn, fysisk undersøgelse, laboratorieundersøgelse og andre undersøgelser bør udføres for at evaluere AE, samtidig medicinering og samtidig behandling, indtil de bivirkninger relateret til undersøgelseslægemidlet forsvinder (eller reduceres til ≤1) ).

Hvis bivirkningerne fortsætter efter seponering af behandlingen, har investigator skønsbeføjelse til at bestemme hyppigheden af ​​opfølgning baseret på klinisk praksis, indtil investigator mener, at bivirkningerne vil vende tilbage til det normale, stabilisere sig på et acceptabelt niveau eller ikke vise nogen yderligere forbedring .

Opfølgning for overlevelse: Efter den sikre opfølgning blev forsøgspersonerne fulgt op en gang hver 12. uge (±14 dage) telefonisk indtil død, tab af opfølgning, tilbagetrækning af informeret samtykke eller afslutning af undersøgelsen.

Den længste behandlingstid for de lægemidler, der er undersøgt i dette projekt, er omkring 1 år.

Hvis der ikke er nogen sygdomsprogression eller intolerance over for toksicitet efter 1 års første undersøgelsesbrug, kan forsøgspersoner vende tilbage til undersøgelsesfaciliteten for fortsat brug af investigator.