Оценка безопасности и предварительной клинической эффективности BAT6005 при запущенных злокачественных солидных опухолях

Исследование разделено на две части:

Часть I: исследование эскалации разовой дозы препарата. Ускоренное титрование и правило увеличения дозы «3+3» использовались для изучения безопасности, переносимости и фармакокинетических характеристик BAT6005.

Поскольку клиническая польза от одного агента может быть ограничена, в исследовании использовалось ускоренное титрование и правило повышения дозы «3 + 3», чтобы изучить безопасный диапазон доз с этической точки зрения, подвергая меньшее количество субъектов воздействию неэффективных доз.

Были созданы шесть дозовых групп, включая группу 10 мг (начальная доза), группу 30 мг, группу 100 мг, группу 300 мг, группу 600 мг и группу 900 мг соответственно.

Целое разделено на две фазы. Первый этап: группа 10 мг, группа 30 мг, группа 100 мг с использованием метода ускоренного титрования для увеличения дозы.

Второй этап: группа 300 мг, группа 600 мг, группа 900 мг по стандартному правилу «3+3» исследования увеличения дозы.

Группа/Метод повышения Доза группа (мг) Количество случаев фиксированной дозы (человек) A/ Ускоренное титрование 10 1, или 3~6 B/ Ускоренное титрование 30 1, или 3~6 C/ Ускоренное титрование 100 1, или 3~6 D/ Стандарт 3+3 300 от 3 до 6 E/ Стандарт 3+3 600 от 3 до 6 F/ Стандарт 3+3 900 от 3 до 6 безопасности и других факторов, или новая доза может быть выбрана между дозой, которая останавливает восхождение, и предыдущей группой с более низкой дозой в соответствии с вышеуказанными правилами для определения более точной максимально переносимой дозы в соответствии с конкретной ситуацией и обсуждением с исследователем.

Правила повышения дозы следующие:

Для первых 3 дозовых групп А, В и С использовали ускоренное титрование по схеме увеличения дозы, т.е. размер когорты = 1.

Сначала был включен 1 субъект в группу А. Если не наблюдалось токсичности ≥2 степени, связанной с исследуемым препаратом (за исключением простых лабораторных отклонений, которые исследователь расценивал как бессимптомные и без вмешательства), субъект мог быть непосредственно переведен в группу B для повышения дозы, которая была ускорена до группы C. по правилу ("1+1").

Ускоренное повышение дозы титрования следует прекратить, как только в одной группе наблюдается токсичность класса 2 или выше, связанная с исследуемым препаратом (за исключением простых лабораторных отклонений, которые исследователь расценил как бессимптомные и не требующие вмешательства).

Еще 2 субъекта в дозовой группе будут переведены на стандартное повышение дозы «3+3» (т.е. размер когорты =3) режим, пока не будет достигнут MTD или MAD.

Начиная с группы D, режим увеличения дозы был адаптирован к стандартному правилу «3+3», как показано в следующей таблице:

Население DLT/группа с текущей дозой Появляется решение об увеличении или уменьшении дозы в популяции 0/3 3 новых субъекта получили следующую группу с высокой дозой 1/3 группы с текущей дозой, за которой последовали 3 новых субъекта 1/3 и 0/3 новых субъекта получили следующая группа высоких доз

≥2/3 или ≥2/6 указывает на то, что доза превысила МПД и должна быть остановлена. Если в группе с первой дозой 6 человек, то в качестве МПД используется группа с более низкой дозой.

Если в группе предыдущей дозы только 3 человека, добавьте 3 человека в группу предыдущей дозы.

После добавления 3 человек MTD продолжала снижаться, если в группе с предыдущей дозой было ≥2 DLT. Если MTD обнаружен, спонсор может выбрать дозу MTD или ниже в качестве рекомендуемой дозы для клинических исследований фазы II после обсуждение со следователем в зависимости от конкретной ситуации.

Если МПД не достигнута, спонсор может выбрать дозу MAD или одну из следующих групп доз в качестве рекомендуемой дозы для клинических исследований фазы II, в зависимости от конкретной ситуации и обсуждения с исследователем.

По мере продвижения исследования в протоколах может быть разрешено пересматривать определение DLT по мере необходимости в свете новых клинических данных.

Нежелательные явления, соответствующие критериям DLT, происходящие за пределами периода оценки DLT, или другая неблагоприятная информация о безопасности, которую исследователь считает значимой, не влияют напрямую на решения о повышении дозы, но их следует учитывать при окончательном определении THE RP2D.

Перед каждым увеличением дозы спонсор и исследователь обсудят и всесторонне оценят решение об увеличении или уменьшении дозы, используя доступную информацию о безопасности, фармакокинетике (если есть) и эффективности.

Перед включением в группу следующей дозы все субъекты в группе предыдущей дозы должны пройти 21 день наблюдения за DLT, прежде чем будет изучена переносимость в соответствии со стандартным правилом повышения дозы «3 + 3».

В исследованиях с повышением дозы первый субъект в группе с той же дозой может быть включен в следующий субъект через 1 неделю после наблюдения за первой дозой.

В каждой дозовой группе между введением предшествующему субъекту и введением последующих субъектов должно пройти не менее 24 часов.

Корректировка снижения дозы не допускается; Дозу BAT6005 следует повышать по мере необходимости, но с особой осторожностью, по крайней мере, одновременно: ① Субъекты получили не менее 4 циклов исследуемого препарата; ② После обсуждения между спонсором и исследователем был сделан вывод, что субъекты, получающие группу с более высокой первичной дозой, могут принести больше клинических преимуществ, чем группа с текущей дозой;

③ В последующих исследованиях с повышением дозы было показано, что группа с более высокой дозой не смогла достичь МПД.

Часть ВТОРАЯ: исследование увеличения дозы. В соответствии с предварительными результатами исследования безопасности и эффективности исследования с повышением дозы исследователь обсудил со спонсором выбор подходящей дозы и вида опухоли для расширенного исследования, чтобы дополнительно изучить безопасность и клиническую эффективность отдельного препарата BAT6005, предоставив основой для последующих клинических исследований.

Были запланированы 1-2 когортные исследования доз, с участием не менее 6 пациентов в каждой дозовой когорте, и было проведено фармакокинетическое исследование.

Общий период исследования можно условно разделить на период скрининга, период лечения и период наблюдения:

Период скрининга: -28 дней ~ 0 дней, то есть после подписания информированного согласия скрининговая оценка может быть завершена в течение 28 дней.

Период лечения: каждые 3 недели - один цикл введения, исследуемый препарат вводят в первый день каждого цикла, начиная со второго цикла, временное окно введения может составлять ±3 дня, но помимо визуализирующего обследования субъекты должны полные показатели жизненно важных функций, лабораторное обследование, оценка физического состояния и другие тесты в течение 3 дней перед каждым введением.

Субъекты также должны будут проходить клиническую рентгенографическую оценку опухоли (последовательную, КТ или МРТ) каждые 6 недель (±7 дней) в течение первых 24 недель после первоначального введения дозы и каждые 9 недель (±7 дней) после этого.

Терапия исследуемым препаратом должна продолжаться до начала прогрессирования заболевания, отмены из-за неприемлемой токсичности, принятия новой противоопухолевой терапии из-за отсутствия терапевтического эффекта, отзыва информированного согласия и добровольного отказа по другим причинам или максимум 17 циклов (примерно 1 год), в зависимости от того, что наступит раньше.

Период оценки DLT был определен как первый цикл лечения от начальной дозы до 21 дня после ее введения.

Последующий период: если субъекты прекратят терапию исследуемым препаратом, EOT будет считаться окончанием терапии.

Все субъекты, в том числе прекратившие лечение по какой-либо причине (за исключением потери наблюдения, смерти, отзыва информированного согласия), будут назначены на посещение EOT в течение 21 + 7 дней после получения последнего исследуемого препарата или до получения последующей новой противоопухолевой терапии.

Визиты EOT должны включать жизненные показатели, физикальное обследование, лабораторное обследование и клиническую визуализацию опухоли (КТ или МРТ).

Сопровождение безопасности:

После получения последней дозы исследуемого препарата субъекты должны были наблюдаться на предмет безопасности, включая нежелательные явления, связанные с иммунной системой (irAE), через 21+7, 60 (±7) дней и 90 (±7) дней до 90 (±7) дней или после получения новой противоопухолевой терапии.

Визиты для обеспечения безопасности должны проводиться в исследовательском центре, где необходимо проводить жизненные показатели, физикальное обследование, лабораторное обследование и другие исследования для оценки НЯ, сопутствующего лечения и сопутствующего лечения до тех пор, пока побочные реакции, связанные с исследуемым препаратом, не исчезнут (или не снизятся до ≤1). ).

Если побочные реакции сохраняются после прекращения лечения, исследователь может по своему усмотрению определять частоту последующего наблюдения на основе клинической практики до тех пор, пока исследователь не посчитает, что побочные реакции вернутся к норме, стабилизируются на приемлемом уровне или не покажут дальнейшего улучшения. .

Последующее наблюдение для выживания: после безопасного наблюдения за субъектами наблюдали один раз каждые 12 недель (±14 дней) по телефону до смерти, прекращения наблюдения, отзыва информированного согласия или прекращения исследования.

Максимальное время лечения изучаемыми в этом проекте препаратами составляет около 1 года.

Если нет прогрессирования заболевания или непереносимости токсичности после 1 года первоначального использования в исследовании, субъекты могут вернуться в исследовательский центр для дальнейшего использования исследователем.