진행성 악성 고형 종양에서 BAT6005의 안전성 및 예비 임상 효능 평가

이 연구는 두 부분으로 나뉩니다.

파트 I: 단일 약물 용량 증량 연구. 가속 적정 및 "3+3" 용량 증량 규칙을 사용하여 BAT6005의 안전성, 내약성 및 약동학적 특성을 조사했습니다.

단일 제제의 임상적 이점이 제한될 수 있기 때문에 이 연구에서는 가속 적정 및 "3+3" 용량 증량 규칙을 사용하여 더 적은 수의 피험자가 비효율적인 용량에 노출된다는 윤리적 관점에서 안전한 용량 범위를 탐색했습니다.

10mg(초기용량)군, 30mg군, 100mg군, 300mg군, 600mg군, 900mg군으로 각각 6개의 용량군을 설정하였다.

전체는 두 단계로 나뉩니다. 첫 번째 단계: 10mg 그룹, 30mg 그룹, 100mg 그룹은 가속 적정 방법을 사용하여 복용량을 늘립니다.

두 번째 단계: 표준 "3+3" 규칙 용량 증가 연구에 따라 300mg 그룹, 600mg 그룹, 900mg 그룹.

그룹/증가 방법 용량군(mg) 고정용량 증례 수(명) A/가속적정 10 1 또는 3~6 B/가속적정 30 1 또는 3~6 C/가속적정 100 1 또는 3~6 D/ Standard 3+3 300 3 ~ 6 E/ Standard 3+3 600 3 ~ 6 F/ Standard 3+3 900 3 ~ 6 참고: 용량 증량 연구가 완료되면 종합적인 평가를 거쳐 적절하다고 볼 수 있음 안전성 및 기타 요인에 따라 위의 규칙에 따라 상승을 멈추는 용량과 이전의 낮은 용량군 사이에서 새로운 용량을 선택하여 특정 상황 및 연구자와의 논의에 따라 보다 정확한 최대 허용 용량을 결정할 수 있습니다.

용량 증량 규칙은 다음과 같습니다.

처음 3개의 용량 그룹 A, B 및 C에 대해 가속 적정이 용량 증가 계획, 즉 코호트 크기 =1에 사용되었습니다.

먼저 A그룹에 1명의 피험자가 포함되었다. 연구 약물과 관련하여 2등급 이상의 독성이 관찰되지 않은 경우(조사자가 무증상이라고 판단하고 개입하지 않은 단순 실험실 이상 제외), 피험자는 용량 증량을 위해 그룹 B로 직접 전환될 수 있으며, 이는 그룹 C로 가속화되었습니다. 규칙(" 1+1 ")에 의해.

가속 적정 용량 증가는 연구 중인 약물과 관련된 클래스 2 이상의 독성이 한 그룹에서 관찰되면 중단되어야 합니다(조사자가 무증상이라고 판단하고 개입이 없는 단순 실험실 이상은 제외).

용량 그룹의 추가 2명의 대상자는 표준 "3+3" 용량 증량(즉, 코호트 크기 = 3) MTD 또는 MAD에 도달할 때까지 모드.

그룹 D부터 시작하여 다음 표와 같이 용량 증가 모드를 표준 "3+3" 규칙으로 조정했습니다.

DLT 모집단/현재 용량 그룹 모집단 용량 증가 또는 감소 결정이 나타남 0/3 다음 고용량 그룹을 받은 3명의 새로운 피험자 현재 용량 그룹의 1/3 다음에 3명의 새로운 피험자가 다음 고용량 그룹

≥2/3 또는 ≥2/6은 용량이 MTD를 초과했으며 중단해야 함을 나타냅니다. 전자 용량군에 6명이 있는 경우 전자 저용량군을 MTD로 사용합니다.

이전 용량 그룹에 3명만 있는 경우 이전 용량 그룹에 3명을 추가합니다.

3명 추가 후, 이전 용량군에서 ≥2 DLT가 있는 경우 MTD는 계속 하향 조절되었습니다. 특정 상황에 따라 조사자와 토론.

MTD에 도달하지 못한 경우, 스폰서는 특정 상황 및 조사자와의 논의에 따라 제2상 임상 연구를 위한 권장 용량으로 MAD의 용량 또는 다음 용량 그룹 중 하나를 선택할 수 있습니다.

연구가 진행됨에 따라 프로토콜은 새로운 임상 결과에 비추어 적절하게 DLT의 정의를 수정하도록 허용될 수 있습니다.

DLT 평가 기간 외부에서 발생하는 DLT 기준을 충족하는 이상 반응 또는 연구자가 의미 있다고 생각하는 기타 유해 안전성 정보는 용량 증량 결정에 직접적인 영향을 미치지 않지만 THE RP2D의 최종 결정에서 고려해야 합니다.

각 용량 증가 전에 의뢰자와 시험자는 안전성, PK(있는 경우) 및 효능에 대한 이용 가능한 정보를 사용하여 용량 증가 또는 감소 결정을 논의하고 종합적으로 평가합니다.

다음 용량 팀에 포함되기 전에 이전 용량 그룹의 모든 피험자는 표준 "3+3" 용량 증량 규칙에 따라 내약성을 탐색하기 전에 21일간의 DLT 관찰을 완료해야 합니다.

용량 증량 연구에서, 동일한 용량 그룹의 첫 번째 대상자는 첫 번째 용량 관찰 후 1주 후에 다음 대상자에 포함될 수 있습니다.

각 용량군 내에서 이전 피험자의 투여와 후속 피험자의 투여 사이에 최소 24시간이 허용되어야 합니다.

용량 감소 조정은 허용되지 않습니다. BAT6005의 용량은 적절하게 상향 조절되어야 하지만 최소한 동시에 다음과 같이 극도로 주의해야 합니다. ② 의뢰자와 연구 사이의 논의 후, 더 높은 1차 용량 그룹을 받는 피험자가 현재 용량 그룹보다 더 많은 임상적 이점을 가져올 수 있다는 결론을 내렸습니다.

③ 고용량 그룹은 후속 용량 증량 연구에서 MTD에 도달하지 못하는 것으로 나타났습니다.

파트 2: 용량 연장 연구. 용량 증량 연구의 예비 안전성 및 효능 결과에 따라, 연구자는 BAT6005 단일 약물의 안전성 및 임상 효능을 추가로 연구하기 위해 확장 연구를 위한 적절한 용량 및 종양 종을 선택하기 위해 스폰서와 논의했습니다. 후속 임상 연구의 기초.

1~2회 용량 코호트 연구를 계획하였으며, 각 용량 코호트당 6명 이상의 환자를 대상으로 PK 연구를 수행하였다.

전체 연구 기간은 크게 선별 기간, 치료 기간 및 추적 기간으로 나눌 수 있습니다.

스크리닝 기간: -28d~0d, 즉 사전 동의서에 서명한 후 28일 이내에 스크리닝 평가를 완료할 수 있습니다.

치료 기간: 3주마다 1회 투여 주기이며, 연구 약물은 각 주기의 첫째 날에 제공되며, 두 번째 주기부터 시작하여 투여 기간은 ±3일일 수 있지만, 영상 검사 외에도 피험자는 다음을 수행해야 합니다. 각 투여 전 3일 이내에 활력 징후, 실험실 검사, 신체 상태 점수 및 기타 검사를 완료하십시오.

피험자는 또한 초기 투약 후 처음 24주 동안 6주마다(±7일), 그 이후에는 9주마다(±7일) 임상 종양 방사선 사진 평가(일관적, CT 또는 MRI)를 완료해야 합니다.

연구 약물 요법은 질병 진행의 시작, 허용할 수 없는 독성으로 인한 중단, 치료 혜택 부족으로 인한 새로운 항종양 요법의 수락, 사전 동의 철회 및 기타 이유로 자발적인 중단까지 또는 최대 17주기(약 1 년) 중 먼저 도래하는 것입니다.

DLT 평가 기간은 초기 투약부터 투약 후 21일까지의 첫 번째 치료 주기로 정의되었습니다.

추적 기간: 피험자가 연구 약물 치료를 중단하면 EOT가 치료 종료로 간주됩니다.

어떤 이유로든 치료를 중단한 대상자를 포함한 모든 대상자(추적 조사 상실, 사망, 사전 동의 철회 제외)는 마지막 연구 약물을 받은 후 21+7일 이내에 또는 후속 새로운 항종양 요법.

EOT 방문에는 활력 징후, 신체 검사, 실험실 검사 및 임상 종양 영상 평가(CT 또는 MRI)가 포함되어야 합니다.

안전 후속 조치:

피험자는 연구 약물의 마지막 용량을 받은 후 21+7, 60(±7)일 및 90(±7)일에 90(±7)일 또는 새로운 항종양 요법을 받은 후.

안전 방문은 연구 센터에서 수행되어야 하며, 여기서 연구 약물과 관련된 이상반응이 사라질 때까지(또는 ≤1로 감소할 때까지 AE, 병용 약물 및 병용 치료를 평가하기 위해 활력 징후, 신체 검사, 실험실 검사 및 기타 검사를 수행해야 함) ).

치료 중단 후에도 이상반응이 지속되는 경우, 이상반응이 정상으로 돌아오거나 허용 가능한 수준에서 안정되거나 더 이상 개선되지 않을 것이라고 연구자가 믿을 때까지 임상 실습에 따라 후속 조치 빈도를 결정할 수 있는 재량권이 있습니다. .

생존을 위한 추적 조사: 안전한 추적 조사 후 피험자는 사망, 추적 조사 손실, 사전 동의 철회 또는 연구 종료까지 12주(±14일)마다 전화로 추적 조사되었습니다.

이 프로젝트에서 연구된 약물 중 가장 긴 치료 기간은 약 1년입니다.

초기 연구 사용 1년 후 질병 진행 또는 독성에 대한 내약성이 없는 경우, 피험자는 조사자가 계속 사용하기 위해 연구 시설로 돌아갈 수 있습니다.