進行性HCCに対するカムレリズマブとアパチニブプラスNK細胞の併用

包含基準:

1. 年齢 18 ≤ 70、男性または女性。
2. 臨床的または病理学的に確認されたBCLC B（腫瘍数4以上）またはC期肝細胞癌（頭蓋内転移を除く）。
3. 少なくとも 1 つの肝内評価可能な腫瘍が存在し、肝内腫瘍が原発腫瘍量である（RECIST v1.1 によると、測定可能な病変のスパイラル CT スキャンの長径が 10 mm 以上、または拡大したリンパ節の短径が 15 mm 以上） );
4. 過去に体系的な（体系的な治験薬を含む）HCC治療を行っていない。
5. カリズマブ、アパチニブ、NK細胞療法に禁忌はない。
6. 以前に局所治療（マイクロ波アブレーション、高周波アブレーション、無水エタノールまたは酢酸注射、冷凍アブレーション、高密度焦点式超音波、経カテーテル動脈化学塞栓術または灌流化学療法など）を受けた患者、A. 病巣が局所治療を受けていない場合治療前であれば、ターゲットフォーカスとして使用できます。 b. 病巣が以前に局所治療を受けたことがある場合は、RECIST v1.1 標準に従って進行状況を評価した後、その病巣をターゲット病巣として使用できます。
7. Child-Pugh スコアが 7 ポイント以下 (Child-Pugh A-B)。
8. 平均余命は少なくとも12週間。
9. ECOG スコア: 0 ～ 1 (ECOG スコア分類による)。
10. 被験者は自発的に研究に参加し、インフォームドコンセントフォームに署名し、遵守し、追跡調査に協力しました。
11. 非外科的不妊手術または出産可能年齢にある女性の場合、研究期間中および研究治療期間終了後3か月以内に医学的に承認された避妊薬（子宮内避妊具、避妊薬、コンドームなど）を使用する必要がある。非外科的不妊手術を受けている女性、または出産可能年齢にある女性の場合、研究登録前の72時間以内に血清または尿中HCG検査が陰性でなければなりません。そして非授乳中でなければなりません。パートナーが出産適齢期にある男性患者の場合、治験中およびカムレリズマブ注射終了時に効果的な避妊方法が提供されるべきである。

12. 検査パラメータは次の要件を満たしています（初回投与前 14 日間は血液成分と細胞増殖因子の摂取は許可されません）。

    絶対好中球数 ≥ 1.5 × 109 / L;血小板 ≥ 50 × 109 / L;ヘモグロビン ≥ 80 g / L;生化学検査は以下の基準を満たすものとする: TBIL < 1.5 × ULN; ALT および AST < 5 × ULN; Bun および Cr ≤ 1 × ULN または内因性クレアチニンのクリアランス速度 ≥ 50ml/min (Cockcroft Gault 式)。

    安定した凝固機能: INR ≤ 1.5、PTT < 正常値の上限の 1.2 倍 (腫瘍関連の抗凝固療法を除く)。

13. 抗HBV療法は、HBV DNAが検出可能な患者の登録前に開始する必要があります。

除外基準:

1. 以前に体系的な治療を受けたことがある（漢方薬および漢方薬製剤を除く）。
2. 肝胆道癌、肉腫様HCC、混合細胞癌、線維性層状細胞癌の存在。 5年以内または同時にHCC以外の活動性悪性腫瘍がある。 皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内前立腺癌、子宮頸部上皮内癌、上皮内乳癌などの限定された局所腫瘍が含まれる場合があります。
3. 同種臓器移植の歴史;
4. 臨床症状を伴う中等度および重度の腹水、つまり治療上の穿刺と排液が必要な患者、または小児ピュースコアが2を超える患者（画像検査で少量の腹水を示すだけで臨床症状を伴わない患者を除く）。制御されていない、または中等度の胸水および心嚢液貯留。
5. 登録前6か月以内に消化管出血の病歴がある、または出血リスクや重度の食道および胃静脈瘤などの明確な消化管出血の傾向がある場合、局所的な活動性消化管潰瘍病変、および継続的な便潜血陽性がある場合は、グループに含めないものとする（ベースライン期間に便潜血が陽性であれば、再検査することができます。 再検査後も陽性である場合は、胃十二指腸内視鏡検査が必要です（EGD）。EGD が出血のリスクを示している場合、食道静脈瘤と胃静脈瘤はグループに含めることができません）。
6. -腹部瘻、胃腸穿孔または腹部膿瘍が治験薬の開始前6か月以内に発生した。
7. 登録後最初の6か月以内に発生した動脈/静脈血栓症の事象（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、脳血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症など。
8. アスピリン（> 325 mg /日（最大抗血小板用量）またはジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレルおよびシロスタゾールが現在または最近使用された（治験治療開始前10日以内）。
9. 治験薬投与開始前6か月以内に脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳内出血、脳梗塞を含む）、肺塞栓症などの血栓症または塞栓症が発生した場合。
10. 臨床症状を伴う心臓病、または十分にコントロールされていない心臓病に罹っている人。(1) NYHA クラス 2 以上の心不全。 (2) 不安定狭心症。 (3) 1年以内に心筋梗塞を発症した。 (4) 治療または介入を必要とする臨床的に症候性の上室性不整脈または心室性不整脈。 (5) Tc > 450ms (男性); QTc > 470ms (女性);
11. 高血圧に罹患しており、降圧薬によって十分にコントロールできない（収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHg）。
12. 主要な血管疾患（例、外科的修復を必要とする大動脈瘤、または最近の末梢動脈血栓症）が治験薬の開始前6か月以内に発生した。
13. 重度の未治癒またはひび割れた創傷、活動性の潰瘍または未治療の骨折。
14. -治験治療開始前4週間以内に大規模な外科的治療（診断を除く）、または研究期間中に大規模な外科的治療が予想される;
15. 錠剤を飲み込むことができない、吸収不良症候群、または胃腸の吸収に影響を与える何らかの状態。
16. -治験治療開始前6か月以内の腸閉塞および/または胃腸閉塞の臨床徴候または症状（原疾患に関連する不完全閉塞、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養または経管栄養を必要とするものを含む）：
17. 最初の診断時に、不完全閉塞/閉塞症候群/腸閉塞の徴候/症状のある患者は、症状を軽減するための明確な(外科的)治療を受けていれば研究に参加することができます。
18. 穿刺や最近の手術では説明できない腹腔内気腫症の証拠があります。
19. 転移性脳疾患を含む既知の中枢神経系腫瘍。
20. 主要な気道または血管が関与する転移性疾患（腫瘍浸潤により完全に閉塞した門脈幹または大静脈など、脾臓静脈と上腸間膜静脈の合流点および左右に分かれた肝門脈の枝を指します）または中央に大きな縦隔腫瘍塊（隆起部から30 mm未満）。
21. 肝性脳症の病歴がある;
22. -間質性肺炎または間質性肺疾患を患っている、またはホルモン治療を必要とする間質性肺炎または間質性肺疾患の既往歴、または他の肺線維症、器質性肺炎（閉塞性細気管支炎など）、じん肺、薬物関連肺炎、特発性肺炎、胸部CT検査を必要とする患者活動性肺炎または重度の肺機能障害の証拠がある免疫関連肺毒性（CT）被験者の判断と治療を妨げる可能性があるスクリーニング期間中に、放射線照射野に放射線肺炎が発生することを許可した。活動性結核。
23. 患者は活動性の自己免疫疾患を患っているか、自己免疫疾患の病歴がある。
24. -治験治療開始前14日以内の免疫抑制剤または全身ホルモンによる免疫抑制治療（用量＞10mg/日のプレドニゾンまたは他の同等のホルモン）。
25. -リファンピシン（およびその類似体）およびオトギリソウを含む強力なCYP3A4 / CYP2C19誘導剤または強力なCYP3A4 / CYP2C19阻害剤を治験治療開始前14日以内に適用する。
26. -治験治療開始前4週間以内の重度感染症（感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎による入院を含むがこれらに限定されない）; -治験治療開始前2週間以内の治療用抗生物質の経口または静脈内投与（予防的抗生物質（例：予防的抗生物質）を受けている患者） 尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化の予防が研究に参加する資格がある）。
27. HIV の既知の病歴;
28. B型肝炎とHCVの同時感染。
29. 患者は以前に他の抗PD-1抗体療法またはPD-1/PD-L1に対する他の免疫療法を受けたことがある、またはアパチニブを受けたことがある。
30. 症状の制御が許可されている非標的病変に対する緩和放射線療法は、治験治療開始の少なくとも2週間前に完了する必要があり、放射線療法によって引き起こされる有害事象はCTCAEレベル1以下に回復していない。