Camrelizumab in combinazione con Apatinib Plus NK Cell per HCC avanzato

Criterio di inclusione:

1. Età 18 ≤ 70, maschio o femmina;
2. BCLC B clinicamente o patologicamente confermato (numero di tumori ≥ 4) o carcinoma epatocellulare in stadio C (eccetto metastasi intracraniche);
3. Esisteva almeno un tumore valutabile intraepatico, il tumore intraepatico è il carico tumorale primario (secondo RECIST v1.1, il diametro lungo della TC spirale della lesione misurabile è ≥ 10 mm o il diametro corto dei linfonodi ingrossati è ≥ 15 mm );
4. Nessun precedente trattamento sistematico per HCC (compresi i farmaci in studio sistematici);
5. Nessuna controindicazione di carrizumab, apatinib e terapia con cellule NK;
6. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento locale (come ablazione a microonde, ablazione a radiofrequenza, iniezione di etanolo assoluto o acido acetico, crioablazione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, chemioembolizzazione arteriosa transcatetere o chemioterapia di perfusione, ecc.), A. se il focus non ha ricevuto trattamento locale trattamento prima, può essere utilizzato come obiettivo; B. Se il focus ha ricevuto un trattamento locale in precedenza, può essere utilizzato come target dopo che il progresso è stato valutato secondo lo standard RECIST v1.1;
7. Punteggio Child-Pugh piccolo o uguale a 7 punti (Child-Pugh A-B);
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane;
9. Punteggio ECOG: da 0 a 1 (secondo la classificazione del punteggio ECOG);
10. I soggetti hanno aderito volontariamente allo studio, hanno firmato il modulo di consenso informato, hanno avuto una buona compliance e hanno collaborato al follow-up;
11. Per le donne che non sono sottoposte a sterilizzazione chirurgica o in età fertile devono utilizzare un contraccettivo approvato dal punto di vista medico (come un dispositivo intrauterino, contraccettivo o preservativo) durante il periodo di studio ed entro 3 mesi dalla fine del periodo di trattamento in studio; Per le donne sterilizzate non chirurgicamente o in età fertile devono avere un test HCG sierico o urinario negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento nello studio; e deve essere non in allattamento; per i pazienti di sesso maschile il cui partner è in età fertile, devono essere somministrati metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e al termine dell'iniezione di Camrelizumab.

12. I parametri di laboratorio soddisfano i seguenti requisiti (non sono ammessi componenti del sangue e fattori di crescita cellulare entro 14 giorni prima della prima dose):

    Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109 / L; Piastrine ≥ 50×109/L; Emoglobina ≥ 80 g/L; L'esame biochimico deve soddisfare i seguenti standard: TBIL < 1,5 × ULN； ALT e AST < 5 × ULN； Bun e Cr ≤ 1 × Il tasso di clearance di ULN o creatinina endogena ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft Gault).

    Funzione di coagulazione stabile: INR ≤ 1,5, PTT < 1,2 volte il limite superiore del valore normale (ad eccezione della terapia anticoagulante correlata al tumore).

13. La terapia anti HBV deve essere iniziata prima dell'arruolamento per i pazienti con HBV DNA rilevabile.

Criteri di esclusione:

1. Accettato qualsiasi trattamento sistematico prima (esclusi la medicina tradizionale cinese e le preparazioni della medicina tradizionale cinese);
2. Carcinoma epatobiliare esistente, HCC sarcomatoide, carcinoma a cellule miste e carcinoma a cellule lamellari fibrose; Tumori maligni attivi diversi dall'HCC entro 5 anni o contemporaneamente. Possono essere inclusi tumori localizzati limitati, come il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma prostatico in situ, il carcinoma in situ della cervice e il carcinoma mammario in situ.
3. Storia dell'allotrapianto d'organo;
4. Ascite moderata e grave con sintomi clinici, vale a dire coloro che necessitano di puntura e drenaggio terapeutici, o punteggio Pugh bambino > 2 (eccetto coloro che mostrano solo una piccola quantità di ascite all'imaging ma non sono accompagnati da sintomi clinici); Versamento pleurico incontrollato o moderato e versamento pericardico;
5. Con una storia di sanguinamento gastrointestinale o tendenza definita di sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come rischio di sanguinamento o gravi varici esofagee e gastriche, lesioni ulcerose gastrointestinali attive locali e sangue occulto fecale continuo positivo, non devono essere inclusi nel gruppo ( se il sangue occulto fecale è positivo nel periodo basale, può essere ricontrollato. Se è ancora positivo dopo il ricontrollo, è necessaria la gastroduodenoscopia (EGD), se l'EGD indica il rischio di sanguinamento, le varici esofagee e gastriche non possono essere incluse nel gruppo);
6. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso addominale si sono verificati entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio;
7. Eventi di trombosi arteriosa/venosa verificatisi entro i primi 6 mesi dall'arruolamento, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
8. Aspirina (> 325 mg/die (dose massima antipiastrinica) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo erano attualmente o recentemente utilizzati (entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio);
9. eventi di trombosi o embolia verificatisi entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia intracerebrale, infarto cerebrale), embolia polmonare, ecc.;
10. Malattie cardiache con sintomi clinici o non ben controllate, come: (1) insufficienza cardiaca in classe NYHA 2 o superiore; (2) angina instabile; (3) infarto del miocardio verificatosi entro 1 anno; (4) aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente sintomatica che richieda trattamento o intervento; (5) Tc > 450ms (maschio); QTc > 470 ms (femmina);
11. soffre di ipertensione e non può essere ben controllato da farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg);
12. Malattie vascolari maggiori (ad es. aneurismi aortici che richiedono riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) si sono verificate entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio;
13. Ferite gravi, non cicatrizzate o screpolate e ulcere attive o fratture non trattate;
14. È previsto un trattamento chirurgico maggiore (tranne la diagnosi) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o un trattamento chirurgico maggiore durante il periodo di studio;
15. Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale;
16. Segni o sintomi clinici di ostruzione intestinale e/o gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa ostruzione incompleta correlata alla malattia originale o che richiedono idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino:
17. Alla diagnosi iniziale, i pazienti con ostruzione incompleta/sindrome da ostruzione/segni/sintomi di ostruzione intestinale possono essere ammessi allo studio se ricevono un trattamento definitivo (chirurgico) per attenuare i sintomi;
18. C'è evidenza di pneumatosi intraddominale che non può essere spiegata da punture o interventi chirurgici recenti;
19. Tumori noti del sistema nervoso centrale inclusa la malattia cerebrale metastatica;
20. Malattie metastatiche che coinvolgono le principali vie aeree o vasi sanguigni (come il tronco della vena porta o la vena cava completamente occlusa a causa dell'invasione tumorale, che si riferisce alla confluenza della vena splenica e della vena mesenterica superiore e ai rami della vena porta epatica divisi in rami sinistro e destro) o grande massa tumorale mediastinica al centro (meno di 30 mm dalla cresta);
21. Con una storia di encefalopatia epatica;
22. Presente con polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o storia precedente di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che richiede un trattamento ormonale, o altra fibrosi polmonare, polmonite organica (ad es. bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci, polmonite idiopatica o tomografia computerizzata del torace nel periodo di screening che può interferire con il giudizio e il trattamento di soggetti con tossicità polmonare immuno-correlata (TC) con evidenza di polmonite attiva o funzione polmonare gravemente compromessa sulla figura, ha permesso al campo di radiazioni di avere polmonite da radiazioni; tubercolosi attiva;
23. Il paziente ha una malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune;
24. trattamento immunosoppressivo con immunosoppressori o ormoni sistemici entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio (dose > 10 mg/die di prednisone o altri ormoni equivalenti);
25. - Applicazione di forti induttori del CYP3A4/CYP2C19 inclusi rifampicina (e suoi analoghi) e Hypericum perforatum o forti inibitori del CYP3A4/CYP2C19 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio;
26. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale a causa di complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave; somministrazione orale o endovenosa di antibiotici terapeutici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es. prevenzione delle infezioni del tratto urinario o esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva sono idonei a partecipare allo studio);
27. Storia nota di HIV;
28. Co-infezione da epatite B e HCV.
29. I pazienti hanno ricevuto in precedenza altra terapia con anticorpi anti-PD-1 o altra immunoterapia contro PD-1/PD-L1 o hanno ricevuto apatinib in precedenza;
30. La radioterapia palliativa per le lesioni non bersaglio autorizzate a controllare i sintomi deve essere completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e gli eventi avversi causati dalla radioterapia non si sono ripresi a ≤ livello CTCAE 1.