Camrelizumabe em Combinação com Apatinibe Mais Células NK para CHC Avançado

Critério de inclusão:

1. Idade 18 ≤ 70 anos, masculino ou feminino;
2. BCLC B confirmado clinicamente ou patologicamente (número de tumores ≥ 4) ou carcinoma hepatocelular em estágio C (exceto metástase intracraniana);
3. Existia pelo menos um tumor avaliável intra-hepático, o tumor intra-hepático é a carga tumoral primária (de acordo com RECIST v1.1, o diâmetro longo da tomografia computadorizada espiral da lesão mensurável é ≥ 10 mm ou o diâmetro curto dos gânglios linfáticos aumentados é ≥ 15 mm );
4. Nenhum tratamento prévio sistemático (incluindo medicamentos de estudo sistemático) para CHC;
5. Sem contra-indicações de carrizumabe, apatinibe e terapia com células NK;
6. Pacientes que receberam tratamento local anteriormente (como ablação por micro-ondas, ablação por radiofrequência, injeção absoluta de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização arterial transcateter ou quimioterapia de perfusão, etc.), A. se o foco não recebeu local tratamento antes, pode ser usado como foco alvo; b. Caso o foco tenha recebido tratamento local anteriormente, pode ser utilizado como foco alvo após a avaliação da evolução de acordo com o padrão RECIST v1.1;
7. Escore de Child-Pugh pequeno ou igual a 7 pontos (Child-Pugh A-B);
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas;
9. Escore ECOG: 0 a 1 (de acordo com a classificação do escore ECOG);
10. Os sujeitos aderiram voluntariamente ao estudo, assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, tiveram boa adesão e cooperaram com o acompanhamento;
11. Para mulheres que precisam de esterilização não cirúrgica ou em idade fértil para usar um contraceptivo medicamente aprovado (como um dispositivo intrauterino, contraceptivo ou preservativo) durante o período do estudo e dentro de 3 meses após o final do período de tratamento do estudo; Para mulheres com esterilização não cirúrgica ou em idade reprodutiva, devem ter um teste de HCG de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes da inscrição no estudo; e deve ser não lactante; para pacientes do sexo masculino cuja parceira está em idade fértil, métodos eficazes de contracepção devem ser administrados durante o estudo e no final da injeção de Camrelizumabe.

12. Os parâmetros laboratoriais atendem aos seguintes requisitos (nenhum componente do sangue e fatores de crescimento celular são permitidos dentro de 14 dias antes da primeira dose):

    Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109 / L; Plaquetas ≥ 50 × 109 / L; Hemoglobina ≥ 80 g/L; O exame bioquímico deve atender aos seguintes padrões: TBIL < 1,5 × LSN； ALT e AST < 5 × LSN； Bun e Cr ≤ 1 × A taxa de depuração de LSN ou creatinina endógena ≥ 50ml / min (fórmula de Cockcroft Gault).

    Função de coagulação estável: INR ≤ 1,5, PTT < 1,2 vezes o limite superior do valor normal (exceto para terapia anticoagulante relacionada ao tumor).

13. A terapia anti-VHB deve ser iniciada antes da inscrição para pacientes com DNA de VHB detectável.

Critério de exclusão:

1. Aceitou qualquer tratamento sistemático antes (excluindo medicina tradicional chinesa e preparações de medicina tradicional chinesa);
2. Carcinoma hepatobiliar existente, CHC sarcomatóide, carcinoma de células mistas e carcinoma de células lamelares fibrosas; Tumores malignos ativos, exceto CHC, dentro de 5 anos ou ao mesmo tempo. Tumores localizados limitados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer de próstata in situ, carcinoma in situ do colo do útero e câncer de mama in situ, podem ser incluídos.
3. Histórico de aloenxerto de órgão;
4. Ascite moderada e grave com sintomas clínicos, ou seja, aqueles que precisam de punção e drenagem terapêutica, ou escore de Pugh infantil > 2 (exceto aqueles que apresentam apenas uma pequena quantidade de ascite na imagem, mas não são acompanhados de sintomas clínicos); derrame pleural e derrame pericárdico descontrolado ou moderado;
5. Com histórico de sangramento gastrointestinal ou tendência definida de sangramento gastrointestinal dentro de 6 meses antes da inscrição, como risco de sangramento ou varizes esofágicas e gástricas graves, lesões de úlceras gastrointestinais ativas locais e sangue oculto fecal contínuo positivo, não devem ser incluídos no grupo ( se o sangue oculto nas fezes for positivo no período basal, ele pode ser verificado novamente. Se ainda for positivo após a reavaliação, é necessária gastroduodenoscopia (EGD), se a EGD indicar risco de sangramento, varizes esofágicas e gástricas não podem ser incluídas no grupo);
6. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso abdominal ocorreu dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo;
7. Eventos de trombose arterial/venosa ocorrendo nos primeiros 6 meses após a inscrição, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquêmicos transitórios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
8. Aspirina (> 325 mg/dia (dose antiplaquetária máxima) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol foram usados ​​atual ou recentemente (até 10 dias antes do início do tratamento do estudo);
9. eventos de trombose ou embolia ocorreram dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia intracerebral, infarto cerebral), embolia pulmonar, etc;
10. Sofrer de cardiopatias com sintomas clínicos ou mal controlados, tais como: (1) insuficiência cardíaca classe NYHA 2 ou superior; (2) angina instável; (3) infarto do miocárdio ocorrido em 1 ano; (4) arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente sintomática que requer tratamento ou intervenção; (5) Tc > 450ms (masculino); QTc > 470ms (feminino);
11. Sofrer de hipertensão, e não pode ser bem controlada por drogas anti-hipertensivas (pressão arterial sistólica ≥ 140mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg);
12. Doenças vasculares importantes (por exemplo, aneurismas da aorta que requerem reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) ocorreram 6 meses antes do início do medicamento do estudo;
13. Feridas graves, não cicatrizadas ou rachadas e úlceras ativas ou fraturas não tratadas;
14. Tratamento cirúrgico maior (exceto diagnóstico) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou tratamento cirúrgico maior é esperado durante o período do estudo;
15. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal;
16. Sinais ou sintomas clínicos de obstrução intestinal e/ou obstrução gastrointestinal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, incluindo obstrução incompleta relacionada à doença original ou requerendo hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda:
17. No diagnóstico inicial, os pacientes com obstrução incompleta/síndrome de obstrução/sinais/sintomas de obstrução intestinal podem ser admitidos no estudo se receberem tratamento definitivo (cirúrgico) para diminuir os sintomas;
18. Há evidência de pneumatose intra-abdominal que não pode ser explicada por punção ou cirurgia recente;
19. Tumores conhecidos do sistema nervoso central, incluindo doença cerebral metastática;
20. Doenças metastáticas envolvendo grandes vias aéreas ou vasos sanguíneos (como tronco da veia porta ou veia cava completamente ocluída devido à invasão tumoral, que se refere à confluência da veia esplênica e veia mesentérica superior e os ramos da veia porta hepática divididos em ramos esquerdo e direito) ou grande massa tumoral mediastinal no centro (menos de 30 mm da crista);
21. Com história de encefalopatia hepática;
22. Apresentar pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou história prévia de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer tratamento hormonal, ou outra fibrose pulmonar, pneumonia orgânica (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonia relacionada a medicamentos, pneumonia idiopática ou tomografia computadorizada do tórax no período de triagem que pode interferir no julgamento e tratamento de indivíduos com toxicidade pulmonar (CT) relacionada ao sistema imunológico com evidência de pneumonia ativa ou função pulmonar gravemente prejudicada na figura, campo de radiação permitido para ter pneumonia por radiação; tuberculose ativa;
23. O paciente tem qualquer doença autoimune ativa ou história de doença autoimune;
24. tratamento imunossupressor com imunossupressores ou hormônios sistêmicos até 14 dias antes do início do tratamento em estudo (dose > 10mg/dia de prednisona ou outros hormônios equivalentes);
25. Aplicação de indutores potentes de CYP3A4/CYP2C19, incluindo rifampicina (e seus análogos) e Hypericum perforatum ou inibidores fortes de CYP3A4/CYP2C19 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo;
26. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização devido a complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave; administração oral ou intravenosa de antibióticos terapêuticos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, prevenção de infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica são elegíveis para participar do estudo);
27. História conhecida de HIV;
28. Coinfecção de hepatite B e HCV.
29. Os pacientes receberam anteriormente outra terapia com anticorpo anti-PD-1 ou outra imunoterapia contra PD-1/PD-L1 ou receberam apatinibe antes;
30. A radioterapia paliativa para lesões não-alvo com permissão para controlar os sintomas deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo e os eventos adversos causados ​​pela radioterapia não se recuperaram para nível ≤ CTCAE 1.