標準治療前の早期乳がんにおけるネオアジュバント免疫療法の影響 (BIS-Program)

包含基準:

• 患者は、プロトコル固有の手順を実行する前に、書面によるインフォームド コンセント フォームを理解し、署名し、日付を記入する必要があります。 患者は、プロトコルに従って研究訪問と手順に従うことができ、喜んで従うべきです。
• 18歳以上の女性または男性患者
• 東部協同組合グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1
• -組織学的に確認された女性の乳がんで、転移の証拠がない
• -事前に手術を受ける候補者、または標準治療のネオアジュバント全身治療の適応がある患者、全身治療が術前免疫療法治療の完了後に開始されると仮定し、生検は全身治療の開始前に行われ、ネオアジュバント全身治療を投与する決定無作為化の前に治療が行われる
• -乳房の超音波検査で決定された腫瘍サイズが少なくとも11 mm

• ER、PR、およびHER2は、ASCO / CAPガイドラインに従ってローカルに評価および定義されます

  • TNBC コホートでは、ER < 1%、PR < 1%、および HER2 が過剰発現/増幅されていない
  • HER2陽性コホートの場合、ASCO / CAPガイドラインに従ってHER2過剰発現および/または増幅が存在する

• -以下によって定義される適切な血液学的および臓器機能：

  • ANC ≥ 1,500 細胞/μl
  • 血小板数≧100,000/μl
  • ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL (90g/L)
  • 血清アルブミン≧2.5g/dL
  • -クレアチニン≤1.5 x ULN
  • -ビリルビン≤1.5 x ULN、ASTまたはALT < 3 x ULN、ALP < 2.5 x ULN（既知のギルバート病の患者 血清ビリルビンレベル≤3×施設のULNが登録される場合があります）
  • 抗凝固療法を受けていない患者の場合：INR または aPTT ≤ 1.5 x ULN。 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固療法
• -出産の可能性のある患者は、2週間以内に血清β-HCG妊娠検査が陰性であるか、または研究治療の最初の投与前48時間以内に尿妊娠検査が陰性であり、禁欲を維持することに同意している場合に適格です（異性間性交を控える）または、治療期間中およびアテゾリズマブの最終投与後 5 か月、ベバシズマブの最終投与の 6 か月後、イパタセルチブの最終投与の 28 日後、および投与後 7 か月間、失敗率が 1% 未満の避妊方法を使用するペルツズマブおよび/またはトラスツズマブの最後の用量。
• 女性は、永久に無菌でない限り、初潮後から閉経後（治療に起因しない無月経が 12 か月以上）になるまで、出産の可能性があると見なされます。 永久不妊手術には、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術があります。
• -出産の可能性のある性的に活発な女性は、バリア法によって補完された非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。または、研究中およびアテゾリズマブ治療の中止後少なくとも5か月間、性行為を控えることに同意する必要があります。ベバシズマブ、ipatasertib の最終投与から 28 日後、ペルツズマブおよび/またはトラスツズマブの最終投与から 7 か月後。 また、女性被験者は、この期間中、授乳を控える必要があります。
• 非常に効果的な避妊法とは、一貫して正しく使用された場合、年間 1% 未満の失敗率を達成できる避妊法です。 そのような方法には以下が含まれます：組み合わせた（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊。排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊;子宮内器具 (IUD);子宮内ホルモン放出システム (IUS);両側卵管閉塞;精管切除されたパートナー（これが研究期間全体で唯一のパートナーであるという理解に基づいて）、および研究治療に関連するリスクの全期間中の性的禁欲。 治験薬とホルモン避妊薬との相互作用のリスクを防ぐために、ホルモン避妊薬にはバリア法（できれば男性用コンドーム）を追加する必要があります。 次の方法は容認できない方法と見なされます (非網羅的なリスト): 定期的な禁欲 (カレンダー、徴候熱、排卵後の方法) および離脱 (性交中断)。
• -性的に活発な男性患者は、研究中およびアテゾリズマブ治療の中止後少なくとも5か月間、ベバシズマブの最終投与の6か月後、イパタセルチブの最終投与の28日後、ペルツズマブの最終投与の7か月後にコンドームを使用することに同意する必要がありますおよび/またはトラスツズマブ。 また、妊娠する可能性のあるパートナーの女性は、同じ期間、非常に効果的な避妊方法を使用することをお勧めします.
• 患者は、社会保障制度に加入しているか、その受益者でなければなりません。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、この研究に適格ではありません。

• 転移性乳がんの証拠
• HR+ および/または HER2+ (TNBC コホートの場合) および HER2- (HER2+ コホートの場合)
• 研究登録前の現在の乳がんに対する全身療法（例：化学療法、標的療法、免疫療法）または放射線療法
• -無作為化前の1年以内の他の新生物に対する以前の全身治療
• -活動的な悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がん、または組織学的に確認された上皮内がんの完全切除を除く） 研究登録前の過去36か月以内
• -治験薬またはその賦形剤のいずれかに対する既知の不耐性
• -以前に同種幹細胞または固形臓器移植を受けた患者
• -登録前4週間以内の生弱毒化ワクチンの投与、またはそのような生弱毒化ワクチンが研究中に必要になると予想される、またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内
• -全身性免疫刺激剤（インターフェロンまたはインターロイキン-2を含むがこれらに限定されない）による治療 登録前の4週間または5半減期のいずれか短い方

• -全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイドを含むが、これらに限定されない）による治療 研究治療の開始前2週間以内、または研究治療中の全身免疫抑制薬の必要性が予想される場合、次の例外があります。

  • -急性の低用量全身免疫抑制薬または全身免疫抑制薬の1回パルス投与（例：過敏症反応の前投薬として48時間のコルチコステロイド（例：CTスキャン前投薬））を受けた患者は、Medical Monitorの後に研究に適格です承認を得た
  • -ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります
  • -鼻腔内、吸入、局所または局所ステロイド注射（関節内注射など）を受けた患者
• -自己免疫疾患または免疫不全の活動的または病歴、治療された自己免疫関連甲状腺機能低下症およびインスリンレジメンでの1型糖尿病の病歴を除く
• 症候性内因性肺疾患または肺の広範な腫瘍病変を伴う呼吸困難
• -特発性肺線維症の病歴（肺炎または間質性肺疾患を含む）、薬物誘発性肺炎、器質化肺炎（すなわち 閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎）、または活動性肺炎の証拠（放射線照射野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許容されます）。
• -組み入れ前の28日以内に、または手術創が完全に治癒するまで、大手術を受けた患者
• HIV感染歴
• -活動性肝炎感染症（スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）またはC型肝炎の患者 過去のB型肝炎ウイルス（HBV）感染またはHBV感染が解消された患者（HBsAg検査が陰性であると定義され、 B型肝炎コア抗原に対する抗体陽性[抗HBc]抗体検査）が対象となります。 C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）でHCV RNAが陰性の場合にのみ適格です
• 肝硬変の既往歴のある患者
• 活動性結核
• HBVの抗ウイルス療法による現在の治療
• -抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療
• -研究プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会学的または地理的条件
• -過去28日間および研究治療中の治験薬による別の臨床研究への参加
• -現在、重篤な網膜症の病歴または進行中の病歴があることがわかっている、および/または網膜静脈閉塞症の病歴がある
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品またはアテゾリズマブ製剤の任意の成分、または研究中の他の薬物の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー
• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症、感染症の合併症による入院、菌血症、または重度の肺炎を含むが、これらに限定されない
• -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療

• 次のような重大な心血管疾患：

  • -過去6か月以内の心筋梗塞、急性冠症候群、または冠動脈形成術/ステント/バイパス移植の病歴、
  • -うっ血性心不全（CHF）NYHAクラスIIIまたはIV、またはCHF NYHAクラスIIIまたはIVの病歴、1日目3か月以内に実行された心エコー図またはマルチゲート取得スキャンで左心室駆出率≥50％55％が明らかにならない場合
• -収縮期圧> 150および/または拡張期圧> 110 mmHgによって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず。 初期血圧が上昇した患者は、降圧薬の開始または調整により血圧が低下してエントリー基準を満たす場合に適格です
• -無作為化前の6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
• -腹腔瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴 ランダム化前の6か月以内
• -喀血の病歴（エピソードごとに小さじ1/2杯の真っ赤な血液）またはその他の重篤な出血または出血の危険性がある（胃腸の出血歴、胃腸潰瘍など）無作為化前の1か月以内
• 治験責任医師の意見では、治験薬の使用を禁忌とする疾患または状態の合理的な疑いを与える他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があります。 -治療の合併症のリスクが高いか、インフォームドコンセントの取得を妨げます。
• 妊娠中または授乳中の女性
• 後見人の下にある患者、司法または行政の決定により自由を奪われた患者、または同意を与えることができない患者。

TNBC コホートの場合 (ベバシズマブおよびイパタセルチブに関する除外基準):

• -収縮期圧> 150および/または拡張期圧> 110 mmHgによって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず。 初期血圧が上昇した患者は、降圧薬の開始または調整により血圧が低下してエントリー基準を満たす場合に適格です
• -現在、歴史または進行中の漿液性網膜症および/または網膜静脈閉塞の歴史があることが知られています
• -無作為化前の6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
• -無作為化前の6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴
• -喀血の病歴（エピソードごとに小さじ1/2杯の真っ赤な血液）またはその他の重篤な出血または出血の危険性がある（胃腸の出血歴、胃腸潰瘍など）無作為化前の1か月以内
• 薬を飲み込む不安定性または経口投与された薬の吸収を変化させる吸収不良状態

• -次のいずれかで定義されるグルコース代謝の臨床的に重大な異常：

  • -グリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）がスクリーニングで7.5％以上（64 mmol / mol）
  • -スクリーニング時の空腹時血漿グルコース≧7.0mmol / L（126mg / dl）。 ファスティングとは、少なくとも 8 時間カロリーを摂取しないことと定義されています。
  • -インスリンを必要とするI型またはII型糖尿病の病歴。 -研究治療開始の2週間以上前に経口糖尿病薬の投与量が安定している患者は、登録の資格があります
• -活動性の炎症性腸疾患の病歴（例： クローン病および潰瘍性大腸炎) または活発な腸の炎症 (例: 憩室炎）
• -強力なCYP3A阻害剤または強力なCYP3A誘導剤による治療 治験薬の開始前の2週間または5回の薬物消失半減期のいずれか長い方
• -グレード2以上の制御不能または未治療の高コレステロール血症または高トリグリセリド血症
• 肺疾患：肺炎、間質性肺疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、アスペルギルス症、活動性結核、または日和見感染症（ニューモシスチス肺炎またはサイトメガロウイルス肺炎）の病歴
• -チャイルドピュークラスBまたはCと一致する肝疾患の既知の臨床的に重要な病歴、活動性ウイルスまたはその他の肝炎（例：スクリーニングでB型肝炎表面抗原[HBsAg]またはC型肝炎ウイルス[HCV]抗体が陽性）、現在の薬物またはアルコール虐待、または肝硬変