Effekten av neoadjuvant immunterapi i tidigt stadium av bröstcancer före standardterapi (BIS-Program)

Inklusionskriterier:

• Patienten bör förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten bör kunna och vilja följa studiebesök och procedurer enligt protokoll.
• Kvinnliga eller manliga patienter i åldern 18 år eller äldre
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Prestationsstatus 0-1
• Histologiskt bekräftad kvinnlig bröstcancer utan tecken på metastatisk spridning
• Kandidat för operation i förväg eller patienter med indikation för standardvård neoadjuvant systemisk behandling, förutsatt att systemisk behandling startar efter avslutad preoperativ immunterapibehandling, biopsier görs före start av systemisk behandling och beslut om att administrera neoadjuvant systemisk behandling. behandling görs före randomisering
• Minst 11 mm i tumörstorlek, bestämt med bröstultraljud

• ER, PR och HER2 kommer att bedömas lokalt och definieras enligt ASCO/CAP-riktlinjer

  • För TNBC-kohorten, ER < 1 %, PR < 1 % och HER2 inte överuttryckt/förstärkt
  • För den HER2-positiva kohorten, närvaro av ett HER2-överuttryck och/eller amplifiering enligt ASCO/CAP-riktlinjer

• Adekvat hematologisk och organfunktion definierad av följande:

  • ANC ≥ 1 500 celler/µl
  • Trombocytantal ≥ 100 000/µl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L)
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST eller ALT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 × institutionell ULN kan inkluderas)
  • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulantregim
• Patienter i fertil ålder är berättigade, förutsatt att de har ett negativt serum-β-HCG-graviditetstest inom 2 veckor eller ett uringraviditetstest inom 48 timmar före den första dosen av studiebehandlingen och samtycker till att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använd preventivmetoder med en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab, 28 dagar efter den sista dosen av ipatasertib och 7 månader efter den sista dosen av pertuzumab och/eller trastuzumab.
• En kvinna anses vara fertil efter menarken och tills den blir postmenopausal (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) om den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral ooforektomi och bilateral salpingektomi.
• Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod kompletterad med en barriärmetod, eller att avstå från sexuell aktivitet under studien och i minst 5 månader efter avslutad behandling med atezolizumab, 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab, 28 dagar efter den sista dosen av ipatasertib och 7 månader efter den sista dosen av pertuzumab och/eller trastuzumab. Kvinnliga försökspersoner bör också avstå från att amma under denna period.
• En mycket effektiv preventivmetod är en metod som kan uppnå en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när den används konsekvent och korrekt. Sådana metoder inkluderar: kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod; hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning; intrauterin enhet (IUD); intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ocklusion; vasektomerad partner (med förutsättningen att detta är den enda partnern under hela studietiden), och sexuell avhållsamhet under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingen. För att förhindra risken för interaktion mellan studieläkemedlet och hormonella preventivmedel bör hormonella preventivmedel kompletteras med en barriärmetod (helst manlig kondom). Följande metoder anses vara oacceptabla metoder (icke uttömmande lista): periodisk abstinens (kalender, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens (coitus interruptus).
• Sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda kondom under studien och i minst 5 månader efter avslutad behandling med atezolizumab, 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab, 28 dagar efter den sista dosen av ipatasertib och 7 månader efter den sista dosen av pertuzumab och/eller trastuzumab. Det rekommenderas också att deras kvinnor i fertil potentiell partner använder en mycket effektiv preventivmetod under samma tid.
• Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av detsamma.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier kommer inte att vara berättigade till denna studie.

• Bevis på metastaserande bröstcancer
• HR+ och/eller HER2+ (för TNBC-kohorten) och HER2- (för HER2+-kohorten)
• All systemisk terapi (t.ex. kemoterapi, riktad terapi, immunterapi) eller strålbehandling för aktuell bröstcancersjukdom innan studiestart
• Tidigare systemisk behandling för andra neoplasmer inom 1 år före randomisering
• Aktiv malignitet (förutom icke-melanom hudcancer, eller histologiskt bekräftad fullständig excision av karcinom in situ) under de senaste 36 månaderna före studiestart
• Känd intolerans mot något av studieläkemedlen eller något av deras hjälpämnen
• Patienter med tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före inskrivning eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före inskrivning

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsad till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat och talidomid) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen, med följande undantag:

  • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider som premedicinering för överkänslighetsreaktion (t.ex. CT-skanning premedicinering)) är berättigade till studien efter Medical Monitor godkännande har erhållits
  • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien
  • Patienter som fick intranasala, inhalerade, topikala eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, med undantag av historia av behandlad autoimmunrelaterad hypotyreos och typ 1 diabetes mellitus på insulinkur
• Symtomatisk inneboende lungsjukdom eller med omfattande tumörinblandning i lungorna, vilket resulterar i dyspné
• Historik av idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit eller interstitiell lungsjukdom), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (dvs. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation), eller tecken på aktiv pneumonit (historia av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåtet).
• Patienter som genomgick en större operation inom 28 dagar före inkluderingen eller tills operationssåret är helt läkt
• Historik av HIV-infektion
• Patienter med aktiv hepatitinfektion (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C. Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positiv antikropp mot hepatit B kärnantigen [anti-HBc] antikroppstest) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är berättigade endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA
• Patienter med cirros i anamnesen
• Aktiv tuberkulos
• Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive antiCTLA-4, antiPD-1 och antiPD-L1 terapeutiska antikroppar
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av studieprotokollet
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 28 dagarna och under studiebehandling
• För närvarande känd för att ha en historia eller pågående allvarlig retinopati och/eller historia av retinal venocklusion
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller någon komponent i atezolizumabformuleringen eller mot någon komponent i de andra läkemedlen i studien
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

• Betydande hjärt-kärlsjukdom, såsom:

  • Anamnes på hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom eller koronar angioplastik/stenting/bypasstransplantation under de senaste 6 månaderna,
  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) NYHA klass III eller IV eller historia av CHF NYHA klass III eller IV, såvida inte ett ekokardiogram eller multi-gated förvärvsskanning utförd inom 3 månader dag 1 avslöjar en vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50%55%
• Okontrollerad hypertoni definierad av systoliskt tryck > 150 och/eller diastoliskt tryck > 110 mmHg, med eller utan antihypertensiv medicin. Patienter med initiala blodtryckshöjningar är berättigade om initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin sänker blodtrycket för att uppfylla inträdeskriterierna
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före randomisering
• Anamnes på bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering
• Historik med hemoptys (> 1/2 tesked ljusrött blod per episod) eller annan allvarlig blödning eller risk för blödning (gastrointestinal historia av blödningar, magsår etc.) inom 1 månad före randomisering
• Varje annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, göra patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer eller stör erhållandet av informerat samtycke.
• Gravida eller ammande kvinnor
• Patient under förmynderskap eller frihetsberövad genom ett rättsligt eller administrativt beslut eller oförmögen att ge sitt samtycke.

För TNBC-kohorten (uteslutningskriterier i relation till bevacizumab och ipatasertib):

• Okontrollerad hypertoni definierad av systoliskt tryck > 150 och/eller diastoliskt tryck > 110 mmHg, med eller utan antihypertensiv medicin. Patienter med initiala blodtryckshöjningar är berättigade om initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin sänker blodtrycket för att uppfylla inträdeskriterierna
• För närvarande känd för att ha en historia eller pågående serös retinopati och/eller historia av retinal venocklusion
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före randomisering
• Anamnes på bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före randomisering
• Historik med hemoptys (> 1/2 tesked ljusrött blod per episod) eller annan allvarlig blödning eller risk för blödning (gastrointestinal historia av blödningar, magsår etc.) inom 1 månad före randomisering
• Instabilitet att svälja medicin eller malabsorptionstillstånd som skulle förändra absorptionen av oralt administrerade läkemedel

• Kliniskt signifikanta abnormiteter av glukosmetabolism enligt definitionen av något av följande:

  • Glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≥ 7,5 % vid screening (64 mmol/mol)
  • Fastande plasmaglukos ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl) vid screening. Fasta definieras som inget kaloriintag på minst 8 timmar
  • Historik om diabetes mellitus typ I eller typ II som kräver insulin. Patienter som är stabila på doser av oral diabetesmedicin ≥ 2 veckor före påbörjad studiebehandling är berättigade till inskrivning
• Tidigare aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t. Crohns sjukdom och ulcerös kolit) eller aktiv tarminflammation (t.ex. divertikulit)
• Behandling med starka CYP3A-hämmare eller starka CYP3A-inducerare inom 2 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider, beroende på vilken som är längre, innan studieläkemedlet påbörjas
• Grad ≥ 2 okontrollerad eller obehandlad hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi
• Lungsjukdom: pneumonit, interstitiell lungsjukdom, idiopatisk lungfibros, cystisk fibros, Aspergillos, aktiv tuberkulos eller historia av opportunistiska infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni)
• Känd kliniskt signifikant historia av leversjukdom i överensstämmelse med Child Pugh klass B eller C, inklusive aktiv viral eller annan hepatit (t.ex. positiv för hepatit B ytantigen [HBsAg] eller hepatit C virus [HCV] antikropp vid screening), aktuellt läkemedel eller alkohol misshandel eller cirros