Влияние неоадъювантной иммунотерапии на раннюю стадию рака молочной железы перед стандартной терапией (BIS-Program)

Критерии включения:

• Пациент должен понять, подписать и поставить дату письменной формы информированного согласия до выполнения любых процедур, предусмотренных протоколом. Пациент должен быть в состоянии и готов соблюдать учебные визиты и процедуры в соответствии с протоколом.
• Пациенты женского или мужского пола в возрасте 18 лет и старше
• Восточная кооперативная группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1
• Гистологически подтвержденный рак молочной железы у женщин без признаков метастатического распространения
• Кандидаты на оперативное вмешательство или пациенты с показаниями к стандартному неоадъювантному системному лечению, при условии, что системное лечение начинается после завершения предоперационной иммунотерапии, биопсия проводится до начала системного лечения и принятия решения о назначении неоадъювантного системного лечения. лечение проводится до рандомизации
• Размер опухоли не менее 11 мм по данным УЗИ молочной железы

• ER, PR и HER2 будут оцениваться и определяться на месте в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP.

  • Для когорты ТНРМЖ ER <1%, PR <1% и HER2 не сверхэкспрессирован/амплифицирован
  • Для HER2-позитивной когорты наличие гиперэкспрессии и/или амплификации HER2 в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP.

• Адекватная гематологическая и органная функция определяется следующим:

  • ANC ≥ 1500 клеток/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (90 г/л)
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл
  • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН
  • Билирубин ≤ 1,5 х ВГН, АСТ или АЛТ < 3 х ВГН, ЩФ < 2,5 х ВГН (могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 х ВГН учреждения)
  • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• Пациенты с детородным потенциалом имеют право на участие, при условии, что они имеют отрицательный результат теста на беременность на β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 2 недель или анализ мочи на беременность в течение 48 часов до первой дозы исследуемого препарата и согласие на воздержание (воздержание от гетеросексуальных контактов). или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба, 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, 28 дней после последней дозы ипатасертиба и 7 месяцев после последней дозы пертузумаба и/или трастузумаба.
• Женщина считается способной к деторождению после менархе и до наступления постменопаузы (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией), если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию и двустороннюю сальпингэктомию.
• Сексуально активные женщины детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции, дополненного барьерным методом, либо на воздержание от половой жизни во время исследования и в течение не менее 5 мес после прекращения лечения атезолизумабом, через 6 мес после приема последней дозы атезолизумаба. бевацизумаб, через 28 дней после последней дозы ипатасертиба и через 7 месяцев после последней дозы пертузумаба и/или трастузумаба. Субъекты женского пола также должны воздерживаться от грудного вскармливания в течение этого периода.
• Высокоэффективным методом контроля над рождаемостью является метод, при последовательном и правильном использовании которого частота неудач составляет менее 1% в год. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция; гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции; внутриматочная спираль (ВМС); внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя трубная окклюзия; вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Для предотвращения риска взаимодействия исследуемого препарата с гормональными контрацептивами гормональные контрацептивы следует дополнять барьерным методом (предпочтительно мужским презервативом). Следующие методы считаются неприемлемыми (неполный список): периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция (прерванный половой акт).
• Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презервативов во время исследования и в течение как минимум 5 месяцев после прекращения лечения атезолизумабом, 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, 28 дней после последней дозы ипатасертиба и 7 месяцев после последней дозы пертузумаба. и/или трастузумаб. Также своим потенциальным партнерам детородного возраста рекомендуется использовать высокоэффективный метод контрацепции на тот же срок.
• Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения или ее бенефициарами.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не будут допущены к участию в этом исследовании.

• Доказательства метастатического рака молочной железы
• HR+ и/или HER2+ (для когорты TNBC) и HER2- (для когорты HER2+)
• Любая системная терапия (например, химиотерапия, таргетная терапия, иммунная терапия) или лучевая терапия текущего заболевания раком молочной железы до включения в исследование
• Предшествующее системное лечение других новообразований в течение 1 года до рандомизации
• Активное злокачественное новообразование (за исключением немеланомного рака кожи или гистологически подтвержденного полного иссечения карциномы in situ) в течение последних 36 месяцев до включения в исследование
• Известная непереносимость любого из исследуемых препаратов или любого из их вспомогательных веществ.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения в исследование или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до включения в исследование.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и талидомид) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, со следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие неотложные низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов в качестве премедикации при реакции гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)), имеют право на участие в исследовании после медицинского монитора. одобрение было получено
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
  • Пациенты, которые получали интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
• Активное аутоиммунное заболевание или иммунодефицит в анамнезе, за исключением лечения аутоиммунного гипотиреоза и сахарного диабета 1 типа в анамнезе на инсулинотерапии.
• Симптоматическое внутреннее заболевание легких или обширное опухолевое поражение легких, приводящее к одышке
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит или интерстициальное заболевание легких), медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита (в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)).
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до включения или до полного заживления операционной раны.
• История ВИЧ-инфекции
• Пациенты с активной инфекцией гепатита (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С. положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В [анти-HBc] антитела) имеют право. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) отрицательна на РНК ВГС.
• Пациенты с циррозом печени в анамнезе
• Активный туберкулез
• Современное лечение ВГВ противовирусной терапией
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, антиPD-1 и антиPD-L1
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол исследования.
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 28 дней и во время приема исследуемого препарата.
• В настоящее время известно наличие в анамнезе или продолжающейся серьезной ретинопатии и/или окклюзии вен сетчатки в анамнезе.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент состава атезолизумаба, или на любой компонент других исследуемых препаратов.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения

• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как:

  • История инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов или коронарной ангиопластики / стентирования / шунтирования в течение последних 6 месяцев,
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) NYHA класса III или IV или ЗСН в анамнезе NYHA класса III или IV, за исключением случаев, когда эхокардиограмма или мультистрочное сканирование, выполненное в течение 3 месяцев в день 1, показывает фракцию выброса левого желудочка ≥ 50%55%
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим давлением > 150 и/или диастолическим давлением > 110 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Пациенты с первоначальным повышением артериального давления имеют право на участие, если начало или коррекция антигипертензивных препаратов снижает артериальное давление до соответствия критериям включения.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до рандомизации
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации
• Кровохарканье в анамнезе (> 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) или другое серьезное кровотечение или риск кровотечения (желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, язвы желудочно-кишечного тракта и т. д.) в течение 1 месяца до рандомизации
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, дают обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов, сделать пациента с высоким риском осложнений лечения или препятствует получению информированного согласия.
• Беременные или кормящие женщины
• Пациент, находящийся под опекой или лишенный свободы по судебному или административному решению либо неспособный дать свое согласие.

Для когорты ТНРМЖ (критерии исключения в отношении бевацизумаба и ипатасертиба):

• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим давлением > 150 и/или диастолическим давлением > 110 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. Пациенты с первоначальным повышением артериального давления имеют право на участие, если начало или коррекция антигипертензивных препаратов снижает артериальное давление до соответствия критериям включения.
• В настоящее время известно наличие в анамнезе или продолжающейся серозной ретинопатии и/или окклюзии вен сетчатки в анамнезе.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до рандомизации
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизации
• Кровохарканье в анамнезе (> 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) или другое серьезное кровотечение или риск кровотечения (желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, язвы желудочно-кишечного тракта и т. д.) в течение 1 месяца до рандомизации
• Нестабильность при глотании лекарств или состояние мальабсорбции, которое может изменить абсорбцию перорально принимаемых лекарств.

• Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

  • Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≥ 7,5% при скрининге (64 ммоль/моль)
  • Глюкоза плазмы натощак ≥ 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) при скрининге. Голодание определяется как отсутствие потребления калорий в течение как минимум 8 часов.
  • История сахарного диабета типа I или типа II, требующего инсулина. Пациенты, стабилизировавшиеся на дозе перорального лекарства от диабета за ≥ 2 недель до начала исследуемого лечения, имеют право на участие.
• История активного воспалительного заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) или активное воспаление кишечника (например, дивертикулит)
• Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.
• Неконтролируемая или нелеченая гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия ≥ 2 степени
• Заболевания легких: пневмонит, интерстициальное заболевание легких, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, аспергиллез, активный туберкулез или оппортунистические инфекции в анамнезе (пневмоцистная пневмония или цитомегаловирусная пневмония)
• Известные клинически значимые заболевания печени в анамнезе, соответствующие классу B или C по Чайлд-Пью, включая активный вирусный или другой гепатит (например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] или антитела к вирусу гепатита C [HCV] при скрининге), принимаемые наркотики или алкоголь злоупотребление или цирроз печени