Effekten af ​​neoadjuverende immunterapi i tidligt stadie af brystkræft før standardterapi (BIS-Program)

Inklusionskriterier:

• Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
• Kvindelige eller mandlige patienter i alderen 18 år eller ældre
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Performance Status 0-1
• Histologisk bekræftet kvindelig brystkræft uden tegn på metastatisk spredning
• Kandidat til operation på forhånd eller patienter med indikation til standardbehandling neoadjuverende systemisk behandling, forudsat at systemisk behandling starter efter afslutningen af ​​den præoperative immunterapibehandling, tages biopsier før start af den systemiske behandling og beslutningen om at administrere neoadjuverende systemisk behandling. behandling foretages før randomisering
• Mindst 11 mm i tumorstørrelse som bestemt ved brystultralyd

• ER, PR og HER2 vil blive lokalt vurderet og defineret i henhold til ASCO/CAP retningslinjer

  • For TNBC-kohorten var ER < 1 %, PR < 1 % og HER2 ikke overudtrykt/amplificeret
  • For den HER2-positive kohorte, tilstedeværelse af en HER2-overekspression og/eller amplifikation i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion defineret ved følgende:

  • ANC ≥ 1.500 celler/µl
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/µl
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/L)
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST eller ALT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 x den institutionelle ULN kan blive tilmeldt)
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
• Patienter i den fødedygtige alder er kvalificerede, forudsat at de har en negativ serum-β-HCG-graviditetstest inden for 2 uger eller uringraviditetstest inden for 48 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og enighed om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller brug svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab, 28 dage efter den sidste dosis af ipatasertib og 7 måneder efter. den sidste dosis af pertuzumab og/eller trastuzumab.
• En kvinde anses for at være den fødedygtige efter menarche og indtil den bliver postmenopausal (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré), medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral oophorektomi og bilateral salpingektomi.
• Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode suppleret med en barrieremetode eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter seponering af atezolizumab-behandling, 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab, 28 dage efter den sidste dosis af ipatasertib og 7 måneder efter den sidste dosis af pertuzumab og/eller trastuzumab. Kvindelige forsøgspersoner bør også afstå fra at amme i hele denne periode.
• En yderst effektiv præventionsmetode er en, som kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når den bruges konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention; hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning; intrauterin enhed (IUD); intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal okklusion; vasektomiseret partner (med den forståelse, at dette er den eneste ene partner under hele undersøgelsens varighed), og seksuel afholdenhed i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingen. For at forhindre risikoen for interaktion mellem undersøgelseslægemidlet og hormonelle præventionsmidler bør hormonelle præventionsmidler suppleres med en barrieremetode (helst mandligt kondom). Følgende metoder betragtes som uacceptable metoder (ikke-udtømmende liste): periodisk abstinens (kalender, symptotermiske, post-ovulationsmetoder) og abstinenser (coitus interruptus).
• Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter seponering af atezolizumab-behandling, 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab, 28 dage efter den sidste dosis af ipatasertib og 7 måneder efter den sidste dosis af pertuzumab. og/eller trastuzumab. Det anbefales også, at deres kvinder i den fødedygtige potentielle partner bruger en yderst effektiv præventionsmetode i samme varighed.
• Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, vil ikke være kvalificerede til denne undersøgelse.

• Bevis på metastatisk brystkræft
• HR+ og/eller HER2+ (for TNBC-kohorten) og HER2- (for HER2+-kohorten)
• Enhver systemisk terapi (f.eks. kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi) eller strålebehandling for nuværende brystkræftsygdom før studiestart
• Tidligere systemisk behandling for andre neoplasmer inden for 1 år før randomisering
• Aktiv malignitet (bortset fra ikke-melanom hudkræft eller histologisk bekræftet fuldstændig excision af carcinom in situ) inden for de seneste 36 måneder før studiestart
• Kendt intolerance over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller nogen af ​​deres hjælpestoffer
• Patienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantation
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før indskrivning eller forventning om, at en sådan levende, svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til interferoner eller interleukin-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før indskrivning

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat og thalidomid) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lav-dosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktion (f.eks. CT-scanning præmedicinering)) er kvalificerede til undersøgelsen efter Medical Monitor godkendelse er opnået
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter, der modtog intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, med undtagelse af historie med behandlet autoimmun-relateret hypothyroidisme og type 1 diabetes mellitus på insulinbehandling
• Symptomatisk iboende lungesygdom eller med omfattende tumorinvolvering af lungerne, hvilket resulterer i dyspnø
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis eller interstitiel lungesygdom), lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse (historie med strålingspneumonitis i stråleområdet (fibrose) er tilladt).
• Patienter, der gennemgik en større operation inden for 28 dage før inklusion, eller indtil operationssåret er helt helet
• Anamnese med HIV-infektion
• Patienter med aktiv hepatitisinfektion (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som havende en negativ HBsAg test og en positivt antistof mod hepatitis B kerneantigen [anti-HBc] antistoftest) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA
• Patienter med tidligere cirrhose
• Aktiv tuberkulose
• Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder antiCTLA-4-, antiPD-1- og antiPD-L1-terapeutiske antistoffer
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af undersøgelsesprotokollen
• Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 28 dage og under undersøgelsesbehandling
• I øjeblikket kendt for at have en historie eller igangværende alvorlig retinopati og/eller historie med retinal veneokklusion
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen eller over for en komponent af de andre lægemidler i undersøgelsen
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Betydelig hjerte-kar-sygdom, såsom:

  • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer eller koronar angioplastik/stenting/bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder,
  • Kongestiv hjertesvigt (CHF) NYHA klasse III eller IV eller historie med CHF NYHA klasse III eller IV, medmindre et ekkokardiogram eller multi-gated scanning udført inden for 3 måneder dag 1 afslører en venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 %55 %
• Ukontrolleret hypertension defineret ved systolisk tryk > 150 og/eller diastolisk tryk > 110 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin. Patienter med initiale blodtryksforhøjelser er kvalificerede, hvis initiering eller justering af antihypertensiv medicin sænker blodtrykket for at opfylde adgangskriterierne
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før randomisering
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før randomisering
• Anamnese med hæmoptyse (> 1/2 tsk lysende rødt blod pr. episode) eller anden alvorlig blødning eller risiko for blødning (mave-tarm-historie med blødninger, mave-tarmsår osv.) inden for 1 måned før randomisering
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der efter investigators mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer eller forstyrrer indhentning af informeret samtykke.
• Gravide eller ammende kvinder
• Patient under værgemål eller frihedsberøvet ved en retslig eller administrativ afgørelse eller ude af stand til at give sit samtykke.

For TNBC-kohorten (udelukkelseskriterier i forhold til bevacizumab og ipatasertib):

• Ukontrolleret hypertension defineret ved systolisk tryk > 150 og/eller diastolisk tryk > 110 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin. Patienter med initiale blodtryksforhøjelser er kvalificerede, hvis initiering eller justering af antihypertensiv medicin sænker blodtrykket for at opfylde adgangskriterierne
• I øjeblikket kendt for at have en historie eller igangværende serøs retinopati og/eller historie med retinal veneokklusion
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før randomisering
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før randomisering
• Anamnese med hæmoptyse (> 1/2 tsk lysende rødt blod pr. episode) eller anden alvorlig blødning eller risiko for blødning (mave-tarm-historie med blødninger, mave-tarmsår osv.) inden for 1 måned før randomisering
• Ustabilitet til at sluge medicin eller malabsorptionstilstand, der ville ændre absorptionen af ​​oralt administreret medicin

• Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

  • Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≥ 7,5 % ved screening (64 mmol/mol)
  • Fastende plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl) ved screening. Faste er defineret som intet kalorieindtag i mindst 8 timer
  • Anamnese med type I eller Type II diabetes mellitus, der kræver insulin. Patienter, der er stabile på dosis af oral diabetesmedicin ≥ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, er berettiget til optagelse
• Anamnese med aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f. Crohns sygdom og colitis ulcerosa) eller aktiv tarmbetændelse (f.eks. divertikulitis)
• Behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller stærke CYP3A-inducere inden for 2 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
• Grad ≥ 2 ukontrolleret eller ubehandlet hyperkolesterolæmi eller hypertriglyceridæmi
• Lungesygdom: pneumonitis, interstitiel lungesygdom, idiopatisk lungefibrose, cystisk fibrose, Aspergillose, aktiv tuberkulose eller historie med opportunistiske infektioner (pneumocystis pneumoni eller cytomegalovirus pneumoni)
• Kendt klinisk signifikant historie med leversygdom i overensstemmelse med Child Pugh klasse B eller C, inklusive aktiv viral eller anden hepatitis (f.eks. positiv for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] eller hepatitis C virus [HCV] antistof ved screening), nuværende lægemiddel eller alkohol misbrug eller skrumpelever