Impacto de la inmunoterapia neoadyuvante en el cáncer de mama en etapa temprana antes de la terapia estándar (BIS-Program)

Criterios de inclusión:

• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• Pacientes femeninos o masculinos mayores de 18 años
• Estado de desempeño del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Cáncer de mama femenino confirmado histológicamente sin evidencia de diseminación metastásica
• Candidatos a cirugía inicial o pacientes con indicación de tratamiento sistémico neoadyuvante estándar, asumiendo que el tratamiento sistémico comienza después de la finalización del tratamiento de inmunoterapia preoperatoria, las biopsias se realizan antes del inicio del tratamiento sistémico y la decisión de administrar sistémico neoadyuvante el tratamiento se realiza antes de la aleatorización
• Al menos 11 mm de tamaño del tumor según lo determinado por ecografía mamaria

• ER, PR y HER2 se evaluarán localmente y se definirán según las pautas de ASCO/CAP

  • Para la cohorte de TNBC, ER < 1 %, PR < 1 % y HER2 no sobreexpresado/amplificado
  • Para la cohorte HER2 positiva, presencia de sobreexpresión y/o amplificación de HER2 según las pautas de ASCO/CAP

• Función hematológica y orgánica adecuada definida por lo siguiente:

  • RAN ≥ 1500 células/µl
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (90 g/l)
  • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN, AST o ALT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x el ULN institucional)
  • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
• Los pacientes en edad fértil son elegibles, siempre que tengan una prueba de embarazo de β-HCG en suero negativa dentro de las 2 semanas o una prueba de embarazo en orina dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, y acepten permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o use métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, 28 días después de la última dosis de ipatasertib y 7 meses después la última dosis de pertuzumab y/o trastuzumab.
• Una mujer se considera en edad fértil después de la menarquia y hasta la posmenopausia (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la ooforectomía bilateral y la salpingectomía bilateral.
• Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz complementado con un método de barrera, o abstenerse de la actividad sexual durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la interrupción del tratamiento con atezolizumab, 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, 28 días después de la última dosis de ipatasertib y 7 meses después de la última dosis de pertuzumab y/o trastuzumab. Los sujetos femeninos también deben abstenerse de amamantar durante este período.
• Un método anticonceptivo altamente efectivo es uno que puede lograr una tasa de falla de menos del 1% por año cuando se usa de manera constante y correcta. Dichos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno); anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación; dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio), y abstinencia sexual durante todo el período de riesgo asociado al tratamiento del estudio. Para evitar el riesgo de interacción entre el fármaco del estudio y los anticonceptivos hormonales, los anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera (preferiblemente preservativo masculino). Los siguientes métodos se consideran métodos inaceptables (lista no exhaustiva): abstinencia periódica (calendario, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y abstinencia (coitus interruptus).
• Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar usar preservativo durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la interrupción del tratamiento con atezolizumab, 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, 28 días después de la última dosis de ipatasertib y 7 meses después de la última dosis de pertuzumab y/o trastuzumab. Asimismo, se recomienda a sus mujeres en edad fértil que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz durante la misma duración.
• Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social o ser beneficiarios del mismo.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no serán elegibles para este estudio.

• Evidencia de cáncer de mama metastásico
• HR+ y/o HER2+ (para la cohorte TNBC) y HER2- (para la cohorte HER2+)
• Cualquier terapia sistémica (p. ej., quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia) o radioterapia para la enfermedad de cáncer de mama actual antes del ingreso al estudio
• Tratamiento sistémico previo para otras neoplasias en el año anterior a la aleatorización
• Neoplasia maligna activa (excepto cáncer de piel no melanoma o escisión completa del carcinoma in situ confirmada histológicamente) en los últimos 36 meses antes del ingreso al estudio
• Intolerancia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes
• Pacientes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inscripción

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y talidomida) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides como premedicación para una reacción de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)) son elegibles para el estudio después de Medical Monitor se ha obtenido la aprobación
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
  • Pacientes que recibieron inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, con la excepción de antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad tratado y diabetes mellitus tipo 1 en régimen de insulina
• Enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o con afectación tumoral extensa de los pulmones, que produce disnea
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía en organización criptogénica) o evidencia de neumonitis activa (se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)).
• Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la inclusión o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo
• Historial de infección por VIH
• Pacientes con infección de hepatitis activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una anticuerpos positivos para la prueba de anticuerpos del antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC
• Pacientes con antecedentes de cirrosis.
• Tuberculosis activa
• Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos antiCTLA-4, antiPD-1 y antiPD-L1
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo de estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 28 días y durante el tratamiento del estudio
• Actualmente se sabe que tiene antecedentes o retinopatía grave en curso y/o antecedentes de oclusión de la vena retiniana
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab o a cualquier componente de los otros medicamentos del estudio
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Enfermedad cardiovascular significativa, como:

  • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos o angioplastia coronaria/colocación de stent/injerto de derivación en los últimos 6 meses,
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) clase III o IV de la NYHA o antecedentes de CHF clase III o IV de la NYHA, a menos que un ecocardiograma o una exploración de adquisición multigatillada realizada dentro de los 3 meses el día 1 revele una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 % 55 %
• Hipertensión no controlada definida por presión sistólica > 150 y/o presión diastólica > 110 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes con elevaciones iniciales de la presión arterial son elegibles si el inicio o el ajuste de la medicación antihipertensiva reduce la presión arterial para cumplir con los criterios de ingreso.
• Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de hemoptisis (> 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) u otra hemorragia grave o riesgo de sangrado (antecedentes gastrointestinales de hemorragias, úlceras gastrointestinales, etc.) en el mes anterior a la aleatorización
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados, hacer que el paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento o interfiere con la obtención del consentimiento informado.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Paciente bajo tutela o privado de su libertad por decisión judicial o administrativa o incapaz de dar su consentimiento.

Para la cohorte de TNBC (criterios de exclusión en relación con bevacizumab e ipatasertib):

• Hipertensión no controlada definida por presión sistólica > 150 y/o presión diastólica > 110 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Los pacientes con elevaciones iniciales de la presión arterial son elegibles si el inicio o el ajuste de la medicación antihipertensiva reduce la presión arterial para cumplir con los criterios de ingreso.
• Actualmente se sabe que tiene antecedentes o retinopatía serosa en curso y/o antecedentes de oclusión de la vena retiniana
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de hemoptisis (> 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) u otra hemorragia grave o riesgo de sangrado (antecedentes gastrointestinales de hemorragias, úlceras gastrointestinales, etc.) en el mes anterior a la aleatorización
• Inestabilidad para tragar medicamentos o malabsorción que alteraría la absorción de medicamentos administrados por vía oral.

• Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

  • Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 7,5 % en la selección (64 mmol/mol)
  • Glucosa plasmática en ayunas ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl) en la selección. El ayuno se define como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas.
  • Antecedentes de diabetes mellitus tipo I o tipo II que requieran insulina. Los pacientes que se mantienen estables con la dosis de medicamentos orales para la diabetes ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles para la inscripción.
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) o inflamación intestinal activa (p. diverticulitis)
• Tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A o inductores potentes de CYP3A en las 2 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del fármaco del estudio
• Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia grado ≥ 2 no controlada o no tratada
• Enfermedad pulmonar: neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, aspergilosis, tuberculosis activa o antecedentes de infecciones oportunistas (neumonía por pneumocystis o neumonía por citomegalovirus)
• Historial clínicamente significativo conocido de enfermedad hepática compatible con Child Pugh Clase B o C, incluida la hepatitis viral activa o de otro tipo (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] o anticuerpo del virus de la hepatitis C [VHC] positivo en el cribado), drogas o alcohol actuales abuso o cirrosis