Impacto da Imunoterapia Neoadjuvante no Câncer de Mama em Estágio Inicial Antes da Terapia Padrão (BIS-Program)

Critério de inclusão:

• O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
• Pacientes do sexo feminino ou masculino com 18 anos ou mais
• Status de Desempenho do Grupo Cooperativo Oriental (ECOG) 0-1
• Câncer de mama feminino confirmado histologicamente sem evidência de disseminação metastática
• Candidato à cirurgia inicial ou pacientes com indicação de tratamento padrão neoadjuvante sistêmico, assumindo que o tratamento sistêmico começa após a conclusão do tratamento imunoterápico pré-operatório, as biópsias são realizadas antes do início do tratamento sistêmico e a decisão de administrar neoadjuvante sistêmico o tratamento é feito antes da randomização
• Pelo menos 11 mm de tamanho do tumor, conforme determinado por ultrassonografia de mama

• ER, PR e HER2 serão avaliados localmente e definidos de acordo com as diretrizes ASCO/CAP

  • Para a coorte TNBC, ER < 1%, PR < 1% e HER2 não superexpresso/amplificado
  • Para a coorte de HER2-positivo, presença de superexpressão e/ou amplificação de HER2 de acordo com as diretrizes ASCO/CAP

• Função hematológica e orgânica adequada definida pelo seguinte:

  • CAN ≥ 1.500 células/µl
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (90g/L)
  • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN, AST ou ALT < 3 x LSN, ALP < 2,5 x LSN (pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × o LSN institucional podem ser inscritos)
  • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
• Pacientes com potencial para engravidar são elegíveis, desde que tenham um teste de gravidez β-HCG negativo dentro de 2 semanas ou teste de gravidez na urina dentro de 48 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo e concordem em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe, 6 meses após a última dose de bevacizumabe, 28 dias após a última dose de ipatasertibe e 7 meses após a última dose de pertuzumab e/ou trastuzumab.
• Uma mulher é considerada com potencial para engravidar após a menarca e até se tornar pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia não induzida por terapia), a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, ooforectomia bilateral e salpingectomia bilateral.
• As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz complementado por um método de barreira ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a descontinuação do tratamento com atezolizumabe, 6 meses após a última dose de bevacizumab, 28 dias após a última dose de ipatasertib e 7 meses após a última dose de pertuzumab e/ou trastuzumab. As mulheres também devem abster-se de amamentar durante este período.
• Um método de controle de natalidade altamente eficaz é aquele que pode atingir uma taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio); contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação; dispositivo intrauterino (DIU); sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo. Para evitar o risco de interação entre o medicamento do estudo e os contraceptivos hormonais, os contraceptivos hormonais devem ser complementados com um método de barreira (preferencialmente preservativo masculino). Os seguintes métodos são considerados métodos inaceitáveis ​​(lista não exaustiva): abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação) e abstinência (coito interrompido).
• Pacientes sexualmente ativos do sexo masculino devem concordar em usar preservativo durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a interrupção do tratamento com atezolizumabe, 6 meses após a última dose de bevacizumabe, 28 dias após a última dose de ipatasertibe e 7 meses após a última dose de pertuzumabe e/ou trastuzumabe. Além disso, recomenda-se que suas mulheres com potencial para engravidar usem um método contraceptivo altamente eficaz durante o mesmo período.
• Os doentes devem estar inscritos num sistema de segurança social ou beneficiário do mesmo.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão elegíveis para este estudo.

• Evidência de câncer de mama metastático
• HR+ e/ou HER2+ (para a coorte TNBC) e HER2- (para a coorte HER2+)
• Qualquer terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia) ou radioterapia para câncer de mama atual antes da entrada no estudo
• Tratamento sistêmico prévio para outras neoplasias dentro de 1 ano antes da randomização
• Malignidade ativa (exceto para câncer de pele não melanoma ou excisão completa histologicamente confirmada de carcinoma in situ) nos últimos 36 meses antes da entrada no estudo
• Intolerância conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes
• Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes da inscrição

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato e talidomida) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides como pré-medicação para reação de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)) são elegíveis para o estudo após Monitoramento Médico a aprovação foi obtida
  • Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo
  • Pacientes que receberam injeções intranasais, inalatórias, tópicas ou locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
• Ativa ou história de doença autoimune ou deficiência imunológica, com exceção da história de hipotireoidismo autoimune tratado e diabetes mellitus tipo 1 em regime de insulina
• Doença pulmonar intrínseca sintomática ou com envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispneia
• História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite ou doença pulmonar intersticial), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (i.e. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa (histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido).
• Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inclusão ou até a cicatrização completa da ferida cirúrgica
• Histórico de infecção pelo HIV
• Pacientes com infecção por hepatite ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. anticorpo positivo para antígeno central da hepatite B [anti-HBc] teste de anticorpo) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV
• Pacientes com história de cirrose
• tuberculose ativa
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos antiCTLA-4, antiPD-1 e antiPD-L1
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo do estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 28 dias e durante o tratamento do estudo
• Atualmente conhecido por ter uma história ou retinopatia grave em curso e/ou história de oclusão da veia da retina
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou a qualquer componente de outras drogas no estudo
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

• Doença cardiovascular significativa, como:

  • História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas ou angioplastia coronariana/stent/revascularização do miocárdio nos últimos 6 meses,
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe III ou IV da NYHA ou história de ICC classe III ou IV da NYHA, a menos que um ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla realizada em 3 meses no dia 1 revele uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% 55%
• Hipertensão não controlada definida por pressão sistólica > 150 e/ou pressão diastólica > 110 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. Pacientes com elevações iniciais da pressão arterial são elegíveis se o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva reduzir a pressão arterial para atender aos critérios de entrada
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da randomização
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à randomização
• Histórico de hemoptise (> 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) ou outra hemorragia grave ou risco de sangramento (histórico gastrointestinal de sangramentos, úlceras gastrointestinais, etc.) no período de 1 mês antes da randomização
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados, tornar o paciente com alto risco de complicações do tratamento ou interfere na obtenção do consentimento informado.
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Paciente sob tutela ou privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa ou incapaz de dar seu consentimento.

Para a coorte TNBC (critérios de exclusão em relação ao bevacizumabe e ipatasertibe):

• Hipertensão não controlada definida por pressão sistólica > 150 e/ou pressão diastólica > 110 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. Pacientes com elevações iniciais da pressão arterial são elegíveis se o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva reduzir a pressão arterial para atender aos critérios de entrada
• Atualmente conhecido por ter uma história ou retinopatia serosa em curso e/ou história de oclusão da veia da retina
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da randomização
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à randomização
• Histórico de hemoptise (> 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) ou outra hemorragia grave ou risco de sangramento (histórico gastrointestinal de sangramentos, úlceras gastrointestinais, etc.) no período de 1 mês antes da randomização
• Instabilidade para engolir medicamentos ou condição de má absorção que alteraria a absorção de medicamentos administrados por via oral

• Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glicose, definidas por qualquer um dos seguintes:

  • Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥ 7,5% na triagem (64 mmol/mol)
  • Glicemia plasmática em jejum ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) na triagem. O jejum é definido como nenhuma ingestão calórica por pelo menos 8 horas
  • História de diabetes mellitus tipo I ou tipo II que requer insulina. Os pacientes que estão estáveis ​​na dose de medicação oral para diabetes ≥ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo são elegíveis para inscrição
• Histórico de doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa) ou inflamação intestinal ativa (p. diverticulite)
• Tratamento com fortes inibidores de CYP3A ou fortes indutores de CYP3A dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento, o que for mais longo, antes do início do medicamento do estudo
• Grau ≥ 2 hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia não controlada ou não tratada
• Doença pulmonar: pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, aspergilose, tuberculose ativa ou história de infecções oportunistas (pneumocystis pneumonia ou citomegalovírus pneumonia)
• História clinicamente significativa conhecida de doença hepática consistente com Child Pugh Classe B ou C, incluindo vírus ativo ou outra hepatite (por exemplo, positivo para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] ou anticorpo do vírus da hepatite C [HCV] na triagem), droga atual ou álcool abuso ou cirrose