Neoadjuvantti-immunoterapian vaikutus rintasyövän varhaisvaiheessa ennen standardihoitoa (BIS-Program)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
• 18-vuotiaat tai sitä vanhemmat nais- tai miespotilaat
• Eastern Cooperative Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Histologisesti vahvistettu naisen rintasyöpä ilman todisteita etäpesäkkeiden leviämisestä
• Ehdokas leikkaukseen etukäteen tai potilaat, joilla on indikaatio hoidon standardin mukaiseen systeemiseen neoadjuvanttihoitoon, olettaen, että systeeminen hoito alkaa leikkausta edeltävän immunoterapiahoidon jälkeen, biopsiat otetaan ennen systeemisen hoidon aloittamista ja päätöstä antaa neoadjuvanttia systeemistä hoitoa. hoito suoritetaan ennen satunnaistamista
• Vähintään 11 ​​mm kasvaimen koko määritettynä rintojen ultraäänellä

• ER, PR ja HER2 arvioidaan paikallisesti ja määritellään ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti

  • TNBC-kohortissa ER < 1 %, PR < 1 % ja HER2 ei yli-ilmentynyt/amplifioitu
  • HER2-positiivisella kohortilla HER2:n yli-ilmentyminen ja/tai vahvistuminen ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti

• Riittävä hematologinen ja elinten toiminta määritellään seuraavasti:

  • ANC ≥ 1 500 solua/µl
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/µl
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (90 g/l)
  • Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl
  • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN, ASAT tai ALAT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x laitoksen ULN, voidaan ottaa mukaan)
  • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito
• Hedelmällisessä iässä olevat potilaat ovat kelpoisia, jos heillä on negatiivinen seerumin β-HCG-raskaustesti 2 viikon sisällä tai virtsan raskaustesti 48 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja he suostuvat pysymään pidättyväisyydestä (ei saa olla heteroseksuaalisesta yhdynnästä). tai käytä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen, 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen, 28 päivää viimeisen ipatasertibi-annoksen jälkeen ja 7 kuukautta sen jälkeen viimeinen pertutsumabin ja/tai trastutsumabin annos.
• Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä kuukautisten alkamisen jälkeen ja menopaussin jälkeiseen aikaan saakka (≥ 12 kuukautta ei-hoidon aiheuttamaa amenorreaa), ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen munanpoisto ja kahdenvälinen salpingektomia.
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jota on täydennetty estemenetelmällä, tai pidättäytymään seksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen aikana ja vähintään 5 kuukautta atetsolitsumabihoidon lopettamisen jälkeen, 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. bevasitsumabi, 28 päivää viimeisen ipatasertibi-annoksen jälkeen ja 7 kuukautta viimeisen pertutsumabi- ja/tai trastutsumabiannoksen jälkeen. Naispuolisten on myös pidättäydyttävä imettämästä koko tämän ajan.
• Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä on sellainen, jolla johdonmukaisesti ja oikein käytettynä voidaan saavuttaa alle 1 %:n epäonnistumisprosentti vuodessa. Tällaisia ​​menetelmiä ovat: yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy; pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon; kohdunsisäinen laite (IUD); kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS); kahdenvälinen munanjohtimien tukos; kumppani, jolle on tehty vasektomia (sillä ymmärryksellä, että tämä on ainoa kumppani koko tutkimuksen keston ajan), ja seksuaalista pidättymistä koko tutkimushoitoon liittyvän riskin ajan. Tutkimuslääkkeen ja hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden välisen yhteisvaikutuksen riskin estämiseksi hormonaalisia ehkäisyvälineitä tulee täydentää estemenetelmällä (mieluiten miesten kondomi). Seuraavia menetelmiä ei pidetä hyväksyttävinä menetelminä (luettelo ei ole tyhjentävä): säännöllinen raittius (kalenteri, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus (coitus interruptus).
• Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on suostuttava käyttämään kondomia tutkimuksen aikana ja vähintään 5 kuukautta atetsolitsumabihoidon lopettamisen jälkeen, 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen, 28 päivää viimeisen ipatasertibi-annoksen jälkeen ja 7 kuukautta viimeisen pertutsumabiannoksen jälkeen. ja/tai trastutsumabi. On myös suositeltavaa, että heidän naisensa, jotka voivat tulla raskaaksi kumppaniksi, käyttävät erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää saman ajan.
• Potilaiden tulee kuulua sosiaaliturvajärjestelmään tai olla sen edunsaaja.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.

• Todisteet metastasoituneesta rintasyövästä
• HR+ ja/tai HER2+ (TNBC-kohortti) ja HER2- (HER2+-kohortti)
• Mikä tahansa nykyisen rintasyövän sairauden systeeminen hoito (esim. kemoterapia, kohdennettu hoito, immuunihoito) tai sädehoito ennen tutkimukseen pääsyä
• Aiempi systeeminen hoito muihin kasvaimiin vuoden sisällä ennen satunnaistamista
• Aktiivinen pahanlaatuinen syöpä (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai histologisesti vahvistettu karsinooman täydellinen leikkaus in situ) viimeisten 36 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa
• Tunnettu intoleranssi jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin niiden apuaineelle
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä tai sellaisen elävän, heikennetyn rokotteen antoa tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen rekisteröintiä

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti ja talidomidi) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana, seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja esilääkityksenä yliherkkyysreaktioon (esim. TT-esilääkitys)), ovat kelvollisia tutkimukseen Medical Monitorin jälkeen. hyväksyntä on saatu
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet nenänsisäisiä, inhaloitavia, paikallisia tai paikallisia steroidi-injektioita (esim.
• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, lukuun ottamatta aiemmin hoidettua autoimmuuniperäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja tyypin 1 diabetes mellitusta insuliinihoidon aikana
• Oireinen sisäinen keuhkosairaus tai laaja kasvain keuhkoissa, mikä johtaa hengenahdistukseen
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, organisoituva keuhkokuume (ts. obliterans keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoiva keuhkokuume) tai todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta (säteilykentässä esiintynyt säteilykeuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu).
• Potilaat, joille tehtiin suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen sisällyttämistä tai kunnes leikkaushaava on täysin parantunut
• HIV-infektion historia
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiittiinfektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]-testi seulonnassa) tai hepatiitti C. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja hepatiitti C. positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille [anti-HBc] -vasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle
• Potilaat, joilla on ollut kirroosi
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset antiCTLA-4-, antiPD-1- ja antiPD-L1-vasta-aineet
• Psykologiset, perhe-, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli tutkimusprotokollan noudattamista
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 28 päivän aikana ja tutkimushoidon aikana
• Tällä hetkellä tiedetään, että hänellä on ollut tai on meneillään vakava retinopatia ja/tai verkkokalvon laskimotukos
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen komponentille tai muille tutkimuksessa olevien lääkkeiden komponenteille
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

• Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten:

  • Aiemmat sydäninfarktit, akuutit sepelvaltimon oireyhtymät tai sepelvaltimon angioplastia/stentointi/ohitusleikkaus viimeisen 6 kuukauden aikana,
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) NYHA luokka III tai IV tai CHF NYHA luokka III tai IV, ellei sydämen kaikukuvaus tai moniporttikuvaus, joka tehtiin 3 kuukauden sisällä 1. päivänä, paljasta vasemman kammion ejektiofraktiota ≥ 50 % 55 %
• Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen paine on > 150 ja/tai diastolinen paine > 110 mmHg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Potilaat, joiden verenpaine on alussa kohonnut, ovat kelvollisia, jos verenpainelääkityksen aloittaminen tai säätäminen alentaa verenpainetta niin, että se täyttää pääsykriteerit
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Verenvuoto (> 1/2 teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) tai muu vakava verenvuoto tai verenvuotoriski (ruoansulatuskanavan verenvuodot, maha-suolikanavan haavaumat jne.) kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka tutkijan mielestä antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan, saada potilas hoidon komplikaatioiden riski tai häiritsee tietoisen suostumuksen saamista.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Potilas, joka on holhouksen alainen tai vapautensa menetetty oikeudellisen tai hallinnollisen päätöksellä tai ei pysty antamaan suostumustaan.

TNBC-kohortti (poissulkemiskriteerit suhteessa bevasitsumabiin ja ipatasertibiin):

• Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen paine on > 150 ja/tai diastolinen paine > 110 mmHg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Potilaat, joiden verenpaine on alussa kohonnut, ovat kelvollisia, jos verenpainelääkityksen aloittaminen tai säätäminen alentaa verenpainetta niin, että se täyttää pääsykriteerit
• Tällä hetkellä tiedetään olevan seroottinen retinopatia ja/tai verkkokalvon laskimotukos
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Verenvuoto (> 1/2 teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) tai muu vakava verenvuoto tai verenvuotoriski (ruoansulatuskanavan verenvuodot, maha-suolikanavan haavaumat jne.) kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Epävakaus nielemään lääkettä tai imeytymishäiriö, joka muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä

• Kliinisesti merkittävät glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuudet, jotka määritellään jollakin seuraavista:

  • Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) ≥ 7,5 % seulonnassa (64 mmol/mol)
  • Plasman paastoglukoosi ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl) seulonnassa. Paasto määritellään siten, että kalorien saanti ei ole vähintään 8 tuntia
  • Aiempi tyypin I tai tyypin II diabetes mellitus, joka vaatii insuliinia. Potilaat, joiden suun kautta otettava diabeteslääkitys on vakaa ≥ 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, voidaan ottaa mukaan.
• Aiemmin aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) tai aktiivinen suolistotulehdus (esim. divertikuliitti)
• Hoito vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A:n indusoijilla 2 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Aste ≥ 2 hallitsematon tai hoitamaton hyperkolesterolemia tai hypertriglyseridemia
• Keuhkosairaus: keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, idiopaattinen keuhkofibroosi, kystinen fibroosi, aspergilloosi, aktiivinen tuberkuloosi tai opportunistiset infektiot (pneumocystis-keuhkokuume tai sytomegaloviruskeuhkokuume)
• Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, joka vastaa Child Pugh -luokan B tai C luokkaa, mukaan lukien aktiivinen virus- tai muu hepatiitti (esim. positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille [HBsAg] tai hepatiitti C -viruksen [HCV] vasta-aine seulonnassa), nykyinen lääke tai alkoholi väärinkäyttö tai kirroosi