Auswirkungen der neoadjuvanten Immuntherapie bei Brustkrebs im Frühstadium vor der Standardtherapie (BIS-Program)

Einschlusskriterien:

• Der Patient sollte die schriftliche Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• Weibliche oder männliche Patienten ab 18 Jahren
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-1
• Histologisch bestätigter weiblicher Brustkrebs ohne Anzeichen einer metastatischen Ausbreitung
• Anwärter auf eine Operation im Voraus oder Patienten mit einer Indikation für eine neoadjuvante systemische Standardbehandlung, unter der Annahme, dass die systemische Behandlung nach Abschluss der präoperativen Immuntherapiebehandlung beginnt, werden Biopsien vor Beginn der systemischen Behandlung und der Entscheidung zur Verabreichung einer neoadjuvanten systemischen Behandlung durchgeführt Die Behandlung erfolgt vor der Randomisierung
• Mindestens 11 mm Tumorgröße, bestimmt durch Ultraschall der Brust

• ER, PR und HER2 werden lokal bewertet und gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien definiert

  • Für die TNBC-Kohorte, ER < 1 %, PR < 1 % und HER2 nicht überexprimiert/amplifiziert
  • Für die HER2-positive Kohorte das Vorhandensein einer HER2-Überexpression und/oder -Amplifikation gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien

• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch Folgendes:

  • ANC ≥ 1.500 Zellen/µl
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l)
  • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST oder ALT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN der Einrichtung haben, können aufgenommen werden)
  • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind geeignet, sofern sie innerhalb von 2 Wochen einen negativen Serum-β-HCG-Schwangerschaftstest oder einen Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung haben und sich bereit erklären, abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Verkehr) oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab, 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab, 28 Tage nach der letzten Dosis von Ipatasertib und 7 Monate danach anwenden die letzte Dosis von Pertuzumab und/oder Trastuzumab.
• Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zum Eintritt in die Postmenopause (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierter Amenorrhoe) als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie und bilaterale Salpingektomie.
• Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode, ergänzt durch eine Barrieremethode, anzuwenden oder sich während der Studie und für mindestens 5 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Atezolizumab, 6 Monate nach der letzten Dosis von, keinen sexuellen Aktivitäten zu unterziehen Bevacizumab, 28 Tage nach der letzten Ipatasertib-Dosis und 7 Monate nach der letzten Pertuzumab- und/oder Trastuzumab-Dosis. Frauen sollten während dieser Zeit auch nicht stillen.
• Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist eine, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von weniger als 1% pro Jahr erreichen kann. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung; nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung; Intrauterinpessar (IUP); intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums. Um das Risiko einer Wechselwirkung zwischen dem Studienmedikament und hormonellen Kontrazeptiva zu vermeiden, sollten hormonelle Kontrazeptiva durch eine Barrieremethode (vorzugsweise Kondome für Männer) ergänzt werden. Die folgenden Methoden werden als nicht akzeptable Methoden angesehen (nicht erschöpfende Liste): periodische Abstinenz (Kalender-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug (coitus interruptus).
• Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 5 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Atezolizumab, 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab, 28 Tage nach der letzten Dosis von Ipatasertib und 7 Monate nach der letzten Dosis von Pertuzumab Kondome zu verwenden und/oder Trastuzumab. Außerdem wird ihren gebärfähigen potenziellen Partnerinnen empfohlen, für die gleiche Dauer eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Die Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen oder Anspruchsberechtigte desselben sein.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind für diese Studie nicht geeignet.

• Nachweis von metastasiertem Brustkrebs
• HR+ und/oder HER2+ (für die TNBC-Kohorte) und HER2- (für die HER2+-Kohorte)
• Jede systemische Therapie (z. B. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie) oder Strahlentherapie bei aktueller Brustkrebserkrankung vor Studieneintritt
• Vorherige systemische Behandlung für andere Neoplasmen innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung
• Aktive Malignität (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder histologisch bestätigter vollständiger Exzision des Karzinoms in situ) innerhalb der letzten 36 Monate vor Studieneintritt
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder einem ihrer Hilfsstoffe
• Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird, oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Registrierung

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat und Thalidomid) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)) erhalten haben, sind für die Studie nach Medical Monitor geeignet Genehmigung vorliegt
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet
  • Patienten, die intranasale, inhalierte, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) erhalten haben
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, mit Ausnahme der Vorgeschichte einer behandelten autoimmunbedingten Hypothyreose und Typ-1-Diabetes mellitus unter Insulinbehandlung
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder mit ausgedehnter Tumorbeteiligung der Lunge, die zu Atemnot führt
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis (eine Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig).
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor dem Einschluss oder bis zur vollständigen Heilung der Operationswunde einer größeren Operation unterzogen haben
• Geschichte der HIV-Infektion
• Patienten mit aktiver Hepatitis-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und a positiver Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist
• Patienten mit anamnestischer Zirrhose
• Aktive Tuberkulose
• Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, AntiPD-1- und AntiPD-L1-Antikörper
• Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Gegebenheiten, die eine Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulassen
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 28 Tage und während der Studienbehandlung
• Derzeit bekanntermaßen eine Vorgeschichte oder anhaltende schwere Retinopathie und/oder Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung oder gegen einen Bestandteil der anderen Medikamente in der Studie
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

• Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.

  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom oder Koronarangioplastie/Stenting/Bypasstransplantation innerhalb der letzten 6 Monate,
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) NYHA Klasse III oder IV oder CHF NYHA Klasse III oder IV in der Anamnese, es sei denn, ein Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition Scan, das innerhalb von 3 Monaten am Tag 1 durchgeführt wurde, zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %55 %
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Druck > 150 und/oder einen diastolischen Druck > 110 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Patienten mit anfänglichen Blutdruckerhöhungen sind geeignet, wenn die Einleitung oder Anpassung einer antihypertensiven Medikation den Blutdruck senkt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Hämoptyse in der Vorgeschichte (> 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder andere schwere Blutungen oder Blutungsrisiko (gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Geschwüre usw.) innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse des Patienten beeinträchtigen einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen ausgesetzt ist oder die Einholung einer informierten Einwilligung behindert.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Patient unter Vormundschaft oder durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung seiner Freiheit beraubt oder unfähig, seine Zustimmung zu geben.

Für die TNBC-Kohorte (Ausschlusskriterien in Bezug auf Bevacizumab und Ipatasertib):

• Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Druck > 150 und/oder einen diastolischen Druck > 110 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Patienten mit anfänglichen Blutdruckerhöhungen sind geeignet, wenn die Einleitung oder Anpassung einer antihypertensiven Medikation den Blutdruck senkt, um die Aufnahmekriterien zu erfüllen
• Derzeit bekanntermaßen eine Vorgeschichte oder anhaltende seröse Retinopathie und/oder Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Hämoptyse in der Vorgeschichte (> 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder andere schwere Blutungen oder Blutungsrisiko (gastrointestinale Blutungen in der Vorgeschichte, Magen-Darm-Geschwüre usw.) innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung
• Instabilität beim Schlucken von Medikamenten oder Malabsorptionszustand, der die Absorption von oral verabreichten Medikamenten verändern würde

• Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 7,5 % beim Screening (64 mmol/mol)
  • Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) beim Screening. Fasten ist definiert als keine Kalorienaufnahme für mindestens 8 Stunden
  • Insulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ I oder Typ II in der Vorgeschichte. Patienten, die ≥ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung stabil auf die Dosis des oralen Diabetesmedikaments eingestellt sind, kommen für die Aufnahme in Frage
• Vorgeschichte einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung (z. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) oder aktive Darmentzündung (z. Divertikulitis)
• Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 2 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienmedikation
• Grad ≥ 2 unkontrollierte oder unbehandelte Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie
• Lungenerkrankung: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, idiopathische Lungenfibrose, zystische Fibrose, Aspergillose, aktive Tuberkulose oder opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte (Pneumocystis-Pneumonie oder Cytomegalovirus-Pneumonie)
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung in der Anamnese gemäß Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich aktiver viraler oder anderer Hepatitis (z. B. positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] oder Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper beim Screening), aktuelles Medikament oder Alkohol Missbrauch oder Zirrhose