Vliv neoadjuvantní imunoterapie v časném stadiu rakoviny prsu před standardní terapií (BIS-Program)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
• Pacienti ženy nebo muži ve věku 18 let nebo starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-1
• Histologicky potvrzená rakovina prsu u žen bez známek metastatického šíření
• Kandidáti na operaci nebo pacienti s indikací standardní péče neoadjuvantní systémové léčby, za předpokladu, že systémová léčba začíná po dokončení předoperační imunoterapie, jsou biopsie prováděny před zahájením systémové léčby a rozhodnutím o podání neoadjuvantní systémové léčby léčba se provádí před randomizací
• Velikost nádoru alespoň 11 mm, jak bylo stanoveno ultrazvukem prsu

• ER, PR a HER2 budou lokálně hodnoceny a definovány podle pokynů ASCO/CAP

  • Pro kohortu TNBC je ER < 1 %, PR < 1 % a HER2 není nadměrně exprimován/amplifikován
  • U HER2-pozitivní kohorty přítomnost nadměrné exprese HER2 a/nebo amplifikace podle pokynů ASCO/CAP

• Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následovně:

  • ANC ≥ 1 500 buněk/µl
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l)
  • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, AST nebo ALT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ústavní ULN)
  • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Pacientky ve fertilním věku jsou způsobilé, pokud mají negativní těhotenský test na β-HCG v séru do 2 týdnů nebo těhotenský test v moči do 48 hodin před první dávkou studijní léčby a souhlasí s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku). nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu, 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, 28 dní po poslední dávce ipatasertibu a 7 měsíců po poslední dávka pertuzumabu a/nebo trastuzumabu.
• Žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované léčbou), pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální ooforektomie a bilaterální salpingektomie.
• Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce doplněné bariérovou metodou nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 5 měsíců po ukončení léčby atezolizumabem, 6 měsíců po poslední dávce bevacizumab, 28 dní po poslední dávce ipatasertibu a 7 měsíců po poslední dávce pertuzumabu a/nebo trastuzumabu. Ženy by se také měly během tohoto období zdržet kojení.
• Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je metoda, která při důsledném a správném používání může dosáhnout míry selhání méně než 1 % ročně. Tyto metody zahrnují: kombinovanou (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepci; hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace; nitroděložní tělísko (IUD); intrauterinní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární okluze; vazektomizovaný partner (za předpokladu, že se jedná o jediného partnera po celou dobu trvání studie) a sexuální abstinence po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou. Aby se předešlo riziku interakce mezi studovaným lékem a hormonální antikoncepcí, měla by být hormonální antikoncepce doplněna bariérovou metodou (nejlépe mužským kondomem). Následující metody jsou považovány za nepřijatelné (neúplný seznam): periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody) a odvykací pohlavní styk (coitus interruptus).
• Sexuálně aktivní muži musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu nejméně 5 měsíců po ukončení léčby atezolizumabem, 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, 28 dnů po poslední dávce ipatasertibu a 7 měsíců po poslední dávce pertuzumabu a/nebo trastuzumab. Rovněž se doporučuje, aby jejich ženy nebo partnerky v plodném věku užívaly po stejnou dobu vysoce účinnou metodu antikoncepce.
• Pacienti musí být přidruženi k systému sociálního zabezpečení nebo musí být jeho příjemcem.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebudou způsobilí pro tuto studii.

• Důkaz metastatického karcinomu prsu
• HR+ a/nebo HER2+ (pro kohortu TNBC) a HER2- (pro kohortu HER2+)
• Jakákoli systémová terapie (např. chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie) nebo radioterapie pro současné onemocnění rakoviny prsu před vstupem do studie
• Předchozí systémová léčba jiných novotvarů během 1 roku před randomizací
• Aktivní malignita (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo histologicky potvrzené kompletní excize karcinomu in-situ) během posledních 36 měsíců před vstupem do studie
• Známá nesnášenlivost kteréhokoli ze studovaných léčiv nebo jakékoli jejich pomocné látky
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidních orgánů
• Podání živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před zařazením do studie nebo se předpokládá, že během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zařazením

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát a thalidomid) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů jako premedikace hypersenzitivní reakce (např. premedikace CT skenu)), jsou způsobilí ke studii po Medical Monitor byl získán souhlas
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.
  • Pacienti, kteří dostali intranazální, inhalační, topické nebo lokální steroidní injekce (např.
• Aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, s výjimkou anamnézy léčené autoimunitní hypotyreózy a diabetes mellitus 1. typu na inzulínovém režimu
• Symptomatické vnitřní onemocnění plic nebo s rozsáhlým nádorovým postižením plic vedoucí k dušnosti
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy nebo intersticiální plicní choroby), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy (anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena).
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický výkon během 28 dnů před zařazením nebo do úplného zhojení operační rány
• Infekce HIV v anamnéze
• Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo s vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA
• Pacienti s cirhózou v anamnéze
• Aktivní tuberkulóza
• Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek antiCTLA-4, antiPD-1 a antiPD-L1
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu studie
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 28 dnů a během studijní léčby
• V současné době je známo, že má v anamnéze nebo probíhající závažnou retinopatii a/nebo okluzi retinální žíly v anamnéze
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu nebo na kteroukoli složku jiných léků ve studii
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

• Významná kardiovaskulární onemocnění, jako jsou:

  • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů nebo koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců,
  • Městnavé srdeční selhání (CHF) NYHA třídy III nebo IV nebo anamnéza CHF NYHA třídy III nebo IV, pokud echokardiogram nebo multi-gated akviziční sken provedený během 3 měsíců den 1 neodhalí ejekční frakci levé komory ≥ 50 % 55 %
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým tlakem > 150 a/nebo diastolickým tlakem > 110 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Pacienti s počátečním zvýšením krevního tlaku jsou způsobilí, pokud zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace snižuje krevní tlak, aby splnila vstupní kritéria
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před randomizací
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před randomizací
• anamnéza hemoptýzy (> 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) nebo jiného závažného krvácení nebo rizika krvácení (gastrointestinální anamnéza krvácení, gastrointestinální vředy atd.) během 1 měsíce před randomizací
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků a pacienta s vysokým rizikem komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacient v opatrovnictví nebo zbavený svobody soudním nebo správním rozhodnutím nebo neschopný dát svůj souhlas.

Pro kohortu TNBC (kritéria vyloučení ve vztahu k bevacizumabu a ipatasertibu):

• Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým tlakem > 150 a/nebo diastolickým tlakem > 110 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Pacienti s počátečním zvýšením krevního tlaku jsou způsobilí, pokud zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace snižuje krevní tlak, aby splnila vstupní kritéria
• V současné době je známo, že má v anamnéze nebo probíhající serózní retinopatii a/nebo okluzi retinální žíly v anamnéze
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před randomizací
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před randomizací
• anamnéza hemoptýzy (> 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) nebo jiného závažného krvácení nebo rizika krvácení (gastrointestinální anamnéza krvácení, gastrointestinální vředy atd.) během 1 měsíce před randomizací
• Nestabilita při polykání léků nebo malabsorpční stav, který by změnil absorpci perorálně podávaných léků

• Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

  • Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≥ 7,5 % při screeningu (64 mmol/mol)
  • Plazmatická glukóza nalačno ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) při screeningu. Půst je definován jako žádný kalorický příjem po dobu alespoň 8 hodin
  • Diabetes mellitus typu I nebo typu II vyžadující inzulín v anamnéze. Pacienti, kteří jsou stabilní na dávce perorální léčby diabetu ≥ 2 týdny před zahájením léčby ve studii, jsou způsobilí k zařazení
• Anamnéza aktivního zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) nebo aktivní zánět střev (např. divertikulitida)
• Léčba silnými inhibitory CYP3A nebo silnými induktory CYP3A během 2 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léku, podle toho, co je delší, před zahájením léčby studovaným lékem
• Nekontrolovaná nebo neléčená hypercholesterolémie nebo hypertriglyceridémie stupně ≥ 2
• Plicní onemocnění: pneumonitida, intersticiální plicní onemocnění, idiopatická plicní fibróza, cystická fibróza, aspergilóza, aktivní tuberkulóza nebo oportunní infekce v anamnéze (pneumocystová pneumonie nebo cytomegalovirová pneumonie)
• Známá klinicky významná anamnéza onemocnění jater v souladu s Child-Pugh třídou B nebo C, včetně aktivní virové nebo jiné hepatitidy (např. pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo protilátky proti viru hepatitidy C [HCV] při screeningu), současné léky nebo alkohol zneužívání nebo cirhóza