Impatto dell'immunoterapia neoadiuvante nel carcinoma mammario in fase iniziale prima della terapia standard (BIS-Program)

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• Pazienti di sesso femminile o maschile di età pari o superiore a 18 anni
• Stato delle prestazioni del gruppo cooperativo orientale (ECOG) 0-1
• Carcinoma mammario femminile confermato istologicamente senza evidenza di diffusione metastatica
• Candidato a intervento chirurgico anticipato o pazienti con indicazione al trattamento sistemico neoadiuvante standard, supponendo che il trattamento sistemico inizi dopo il completamento del trattamento immunoterapico preoperatorio, le biopsie vengano eseguite prima dell'inizio del trattamento sistemico e la decisione di somministrare sistemico neoadiuvante il trattamento viene effettuato prima della randomizzazione
• Almeno 11 mm di dimensione del tumore come determinato dall'ecografia mammaria

• ER, PR e HER2 saranno valutati localmente e definiti secondo le linee guida ASCO/CAP

  • Per la coorte TNBC, ER <1%, PR <1% e HER2 non sovraespresso/amplificato
  • Per la coorte HER2-positiva, presenza di sovraespressione e/o amplificazione di HER2 secondo le linee guida ASCO/CAP

• Adeguata funzione ematologica e d'organo definita da quanto segue:

  • ANC ≥ 1.500 cellule/µl
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/µl
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L)
  • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN, AST o ALT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × l'ULN istituzionale)
  • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
• I pazienti in età fertile sono idonei, a condizione che abbiano un test di gravidanza β-HCG sierico negativo entro 2 settimane o un test di gravidanza sulle urine entro 48 ore prima della prima dose del trattamento in studio e che accettino di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab, 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab, 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib e 7 mesi dopo l'ultima dose di pertuzumab e/o trastuzumab.
• Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino al raggiungimento della post-menopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, l'ooforectomia bilaterale e la salpingectomia bilaterale.
• Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace integrato da un metodo di barriera o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento con atezolizumab, 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab, 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib e 7 mesi dopo l'ultima dose di pertuzumab e/o trastuzumab. Anche i soggetti di sesso femminile dovrebbero astenersi dall'allattare durante questo periodo.
• Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è quello che può raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici); contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale durante l'intero periodo di rischio associato al trattamento in studio. Per prevenire il rischio di interazione tra il farmaco in studio e i contraccettivi ormonali, i contraccettivi ormonali devono essere integrati con un metodo di barriera (preferibilmente preservativo maschile). I seguenti metodi sono considerati metodi inaccettabili (elenco non esaustivo): astinenza periodica (calendario, sintotermico, metodi post-ovulazione) e astinenza (coitus interruptus).
• I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'interruzione del trattamento con atezolizumab, 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab, 28 giorni dopo l'ultima dose di ipatasertib e 7 mesi dopo l'ultima dose di pertuzumab e/o trastuzumab. Inoltre, si raccomanda alle loro donne di un potenziale partner fertile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la stessa durata.
• I pazienti devono essere iscritti ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non saranno idonei per questo studio.

• Evidenza di carcinoma mammario metastatico
• HR+ e/o HER2+ (per la coorte TNBC) e HER2- (per la coorte HER2+)
• Qualsiasi terapia sistemica (ad esempio, chemioterapia, terapia mirata, terapia immunitaria) o radioterapia per la malattia del cancro al seno in corso prima dell'ingresso nello studio
• Precedente trattamento sistemico per altre neoplasie entro 1 anno prima della randomizzazione
• Malignità attiva (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o dell'escissione completa del carcinoma in situ confermata istologicamente) negli ultimi 36 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti
• Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato e talidomide) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad es. l'approvazione è stata ottenuta
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio
  • Pazienti che hanno ricevuto iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
• Attivo o storia di malattia autoimmune o immunodeficienza, ad eccezione della storia di ipotiroidismo autoimmune-correlato trattato e diabete mellito di tipo 1 con regime insulinico
• Malattia polmonare intrinseca sintomatica o con esteso coinvolgimento tumorale dei polmoni, con conseguente dispnea
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite o malattia polmonare interstiziale), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva (è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi)).
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inclusione o fino a quando la ferita chirurgica non è completamente guarita
• Storia dell'infezione da HIV
• Pazienti con infezione da epatite attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C. anticorpi positivi per l'antigene core dell'epatite B [anticorpo anti-HBc]) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV
• Pazienti con una storia di cirrosi
• Tubercolosi attiva
• Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici antiCTLA-4, antiPD-1 e antiPD-L1
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo di studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 28 giorni e durante il trattamento in studio
• Attualmente noto per avere una storia o una retinopatia grave in corso e/o una storia di occlusione della vena retinica
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o a qualsiasi componente degli altri farmaci nello studio
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

• Malattie cardiovascolari significative, come:

  • Storia di infarto del miocardio, sindromi coronariche acute o angioplastica coronarica/impianto di stent/bypass negli ultimi 6 mesi,
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) classe NYHA III o IV o anamnesi di CHF classe NYHA III o IV, a meno che un ecocardiogramma o una scansione di acquisizione multi-gate eseguita entro 3 mesi il giorno 1 riveli una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%55%
• Ipertensione incontrollata definita da pressione sistolica > 150 e/o pressione diastolica > 110 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi. I pazienti con aumenti iniziali della pressione arteriosa sono idonei se l'inizio o l'aggiustamento del farmaco antipertensivo abbassa la pressione arteriosa per soddisfare i criteri di ammissione
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Storia di emottisi (> 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o altra emorragia grave o a rischio di sanguinamento (storia gastrointestinale di sanguinamenti, ulcere gastrointestinali ecc.) entro 1 mese prima della randomizzazione
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.
• Donne incinte o che allattano
• Paziente sotto tutela o privato della sua libertà da una decisione giudiziaria o amministrativa o incapace di dare il proprio consenso.

Per la coorte TNBC (criteri di esclusione in relazione a bevacizumab e ipatasertib):

• Ipertensione incontrollata definita da pressione sistolica > 150 e/o pressione diastolica > 110 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi. I pazienti con aumenti iniziali della pressione arteriosa sono idonei se l'inizio o l'aggiustamento del farmaco antipertensivo abbassa la pressione arteriosa per soddisfare i criteri di ammissione
• Attualmente noto per avere una storia o una retinopatia sierosa in corso e/o una storia di occlusione della vena retinica
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Storia di emottisi (> 1/2 cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o altra emorragia grave o a rischio di sanguinamento (storia gastrointestinale di sanguinamenti, ulcere gastrointestinali ecc.) entro 1 mese prima della randomizzazione
• Instabilità a deglutire i farmaci o condizione di malassorbimento che altererebbe l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale

• Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Emoglobina glicosilata (HbA1c) ≥ 7,5% allo screening (64 mmol/mol)
  • Glicemia plasmatica a digiuno ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl) allo screening. Il digiuno è definito come nessun apporto calorico per almeno 8 ore
  • Storia di diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede insulina. I pazienti che sono stabili con la dose di farmaci per il diabete orale ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio sono idonei per l'arruolamento
• Storia di malattia infiammatoria intestinale attiva (ad es. morbo di Crohn e colite ulcerosa) o infiammazione intestinale attiva (ad es. diverticolite)
• Trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 2 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale dei due sia più lungo, prima dell'inizio del farmaco in studio
• Ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia non controllata o non trattata di grado ≥ 2
• Malattie polmonari: polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica, aspergillosi, tubercolosi attiva o anamnesi di infezioni opportunistiche (polmonite da pneumocystis o polmonite da citomegalovirus)
• Anamnesi nota clinicamente significativa di malattia epatica coerente con Child Pugh Classe B o C, inclusa epatite virale attiva o altra epatite (ad es., positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] o per l'anticorpo del virus dell'epatite C [HCV] allo screening), droghe o alcol in corso abuso o cirrosi