Wpływ immunoterapii neoadjuwantowej we wczesnym stadium raka piersi przed terapią standardową (BIS-Program)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla protokołu. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
• Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku 18 lat lub starsi
• Status wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) 0-1
• Potwierdzony histologicznie rak piersi u kobiet bez przerzutów
• Kandydat do operacji z góry lub pacjenci ze wskazaniem do standardowego leczenia neoadiuwantowego systemowego, przy założeniu, że leczenie systemowe rozpoczyna się po zakończeniu przedoperacyjnego leczenia immunoterapią, biopsje są wykonywane przed rozpoczęciem leczenia systemowego, a decyzja o podaniu neoadjuwantowego systemowego leczenie przeprowadza się przed randomizacją
• Co najmniej 11 mm wielkości guza, jak określono za pomocą USG piersi

• ER, PR i HER2 zostaną ocenione i zdefiniowane lokalnie zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP

  • Dla kohorty TNBC, ER < 1%, PR < 1% i HER2 bez nadekspresji/amplifikacji
  • Dla kohorty HER2-dodatniej obecność nadekspresji i/lub amplifikacji HER2 zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona przez:

  • ANC ≥ 1500 komórek/µl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (90 g/l)
  • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
  • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN
  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN, AspAT lub AlAT < 3 x ULN, ALP < 2,5 x ULN (pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 3 x ULN w placówce mogą zostać włączeni)
  • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• Pacjenci w wieku rozrodczym kwalifikują się pod warunkiem, że uzyskają ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy w ciągu 2 tygodni lub testu ciążowego z moczu w ciągu 48 godzin przed pierwszą dawką badanego leku oraz zgodzą się na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosować metody antykoncepcji o niepowodzeniu < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu, 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, 28 dni po ostatniej dawce ipatasertybu i 7 miesięcy po ostatniej dawki pertuzumabu i/lub trastuzumabu.
• Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanego z terapią), chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronne wycięcie jajników i obustronne wycięcie jajowodu.
• Kobiety aktywne seksualnie w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji uzupełnionej metodą mechaniczną lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w trakcie badania i przez co najmniej 5 miesięcy po zakończeniu leczenia atezolizumabem, 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu bewacyzumabu, 28 dni po ostatniej dawce ipatasertybu i 7 miesięcy po ostatniej dawce pertuzumabu i/lub trastuzumabu. W tym okresie kobiety powinny również powstrzymać się od karmienia piersią.
• Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu może osiągnąć wskaźnik niepowodzeń poniżej 1% rocznie. Takie metody obejmują: antykoncepcję hormonalną złożoną (zawierającą estrogen i progestagen); antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronna niedrożność jajowodów; partnera po wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner przez cały czas trwania badania) oraz abstynencji seksualnej przez cały okres ryzyka związanego z badanym leczeniem. Aby zapobiec ryzyku interakcji między badanym lekiem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, hormonalne środki antykoncepcyjne należy uzupełniać metodą barierową (najlepiej męską prezerwatywą). Następujące metody są uważane za metody niedopuszczalne (lista niewyczerpująca): okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz wycofanie (coitus interruptus).
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy w trakcie badania i przez co najmniej 5 miesięcy po odstawieniu atezolizumabu, 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, 28 dni po ostatniej dawce ipatasertybu i 7 miesięcy po ostatniej dawce pertuzumabu i/lub trastuzumabem. Zaleca się również, aby ich kobiety w wieku rozrodczym stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez taki sam czas.
• Pacjenci muszą być zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentami.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie będą kwalifikować się do tego badania.

• Dowody na raka piersi z przerzutami
• HR+ i/lub HER2+ (dla kohorty TNBC) i HER2- (dla kohorty HER2+)
• Jakakolwiek terapia ogólnoustrojowa (np. chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia) lub radioterapia aktualnej choroby raka piersi przed włączeniem do badania
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe innych nowotworów w ciągu 1 roku przed randomizacją
• Aktywny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub potwierdzonego histologicznie całkowitego wycięcia raka in situ) w ciągu ostatnich 36 miesięcy przed włączeniem do badania
• Znana nietolerancja któregokolwiek z badanych leków lub którejkolwiek z ich substancji pomocniczych
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed włączeniem

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem i talidomidem) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywaniem konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę leków immunosupresyjnych (np. kortykosteroidy przez 48 godzin jako premedykację w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)) kwalifikują się do badania po monitorze medycznym uzyskano zgodę
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy
  • Pacjenci, którzy otrzymywali donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcia dostawowe)
• Czynna lub w wywiadzie choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, z wyjątkiem historii leczonej niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym i cukrzycy typu 1 podczas leczenia insuliną
• Objawowa wrodzona choroba płuc lub z rozległym zajęciem płuc przez guz, powodująca duszność
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub objawy aktywnego zapalenia płuc (dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem lub do całkowitego wygojenia rany chirurgicznej
• Historia zakażenia wirusem HIV
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (określonym jako ujemny wynik testu na obecność HBsAg i pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV
• Pacjenci z marskością wątroby w wywiadzie
• Aktywna gruźlica
• Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami antyCTLA-4, antyPD-1 i antyPD-L1
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu badania
• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 28 dni i podczas leczenia w ramach badania
• Obecnie wiadomo, że ma historię lub trwającą poważną retinopatię i / lub historię niedrożności żyły siatkówki
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub na którykolwiek składnik innych leków objętych badaniem
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Poważna choroba układu krążenia, taka jak:

  • przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe lub angioplastyka/stentowanie/pomostowanie tętnic wieńcowych,
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasa III lub IV według NYHA lub CHF klasa III lub IV według NYHA w wywiadzie, chyba że badanie echokardiograficzne lub wielobramkowe badanie wykonane w ciągu 3 miesięcy od dnia 1. wykaże frakcję wyrzutową lewej komory ≥ 50% 55%
• Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez ciśnienie skurczowe > 150 i/lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci z początkowym podwyższonym ciśnieniem krwi kwalifikują się, jeśli rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego obniży ciśnienie krwi, aby spełnić kryteria włączenia
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Krwioplucie w wywiadzie (> 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) lub inne poważne krwotoki lub ryzyko krwawienia (krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody przewodu pokarmowego w wywiadzie itp.) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu przeciwwskazającego do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników, sprawić, że pacjent obarczona dużym ryzykiem powikłań leczenia lub utrudnia uzyskanie świadomej zgody.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjent pozostający pod opieką lub pozbawiony wolności decyzją sądową lub administracyjną albo niezdolny do wyrażenia zgody.

Dla kohorty TNBC (kryteria wykluczenia w odniesieniu do bewacyzumabu i ipatasertib):

• Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez ciśnienie skurczowe > 150 i/lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci z początkowym podwyższonym ciśnieniem krwi kwalifikują się, jeśli rozpoczęcie lub dostosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowego obniży ciśnienie krwi, aby spełnić kryteria włączenia
• Obecnie wiadomo, że ma historię lub trwającą retinopatię surowiczą i / lub historię niedrożności żyły siatkówki
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Krwioplucie w wywiadzie (> 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) lub inne poważne krwotoki lub ryzyko krwawienia (krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody przewodu pokarmowego w wywiadzie itp.) w ciągu 1 miesiąca przed randomizacją
• Niestabilność podczas połykania leków lub stan złego wchłaniania, który może zmienić wchłanianie leków podawanych doustnie

• Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy, określone przez którekolwiek z poniższych:

  • Hemoglobina glikozylowana (HbA1c) ≥ 7,5% w badaniu przesiewowym (64 mmol/mol)
  • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) podczas badania przesiewowego. Post definiuje się jako brak spożycia kalorii przez co najmniej 8 godzin
  • Historia cukrzycy typu I lub typu II wymagającej podawania insuliny. Do włączenia kwalifikują się pacjenci, u których dawka doustnego leku przeciwcukrzycowego jest stabilna ≥ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Historia czynnej choroby zapalnej jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub czynne zapalenie jelit (np. zapalenie uchyłków)
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A lub silnymi induktorami CYP3A w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Niekontrolowana lub nieleczona hipercholesterolemia lub hipertriglicerydemia stopnia ≥ 2
• Choroby płuc: zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, idiopatyczne zwłóknienie płuc, mukowiscydoza, aspergiloza, czynna gruźlica lub zakażenia oportunistyczne w wywiadzie (zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis lub cytomegalowirusowe zapalenie płuc)
• Znana klinicznie znacząca historia choroby wątroby odpowiadającej klasie B lub C Child-Pugh, w tym czynne wirusowe lub inne zapalenie wątroby (np. dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV] podczas badania przesiewowego), przyjmowanie narkotyków lub spożywanie alkoholu nadużywanie lub marskość wątroby