悪性胸膜中皮腫におけるシンチリマブとアンロチニブおよびプラチナダブレット化学療法の併用

包含基準:

• 試験関連の手順を実施する前に、書面によるインフォームド コンセントに署名します。
• 年齢は18歳以上。
• -組織学的に確認された、切除不能または手術不能または局所進行（IIIB期）、再発性または転移性（IV期）の悪性胸膜中皮腫。
• 固形腫瘍の有効性に関する評価基準の修正版 (mRECIST1.1) に従って、患者は少なくとも 1 つの画像病変を測定することができます。
• 患者は、過去に進行性/転移性疾患に対する全身抗腫瘍療法を受けていません。 -プラチナ含有アジュバント/ネオアジュバント化学療法、または根治的放射線療法および進行性疾患に対する化学療法（疾患の進行または再発と最後の化学療法の終了までの間隔など）を少なくとも6か月受けた患者は、登録が許可されていますこの研究では。

• 局所治療後に無症候性または安定している脳転移患者は、以下の条件を満たしている限り、この研究に含めることが許可されています。

  1. 中枢神経系の外側に測定可能な病変があります。
  2. 少なくとも 2 週間以内に中枢神経系の症状や悪化がないこと。
  3. 糖質コルチコイド療法を必要としない者、または初回治験薬投与前7日以内に糖質コルチコイド療法を中止した者。
• -患者は緩和放射線療法を受けることができますが、放射線療法の終了は最初の治験薬の投与前7日以内です。
• ECOG スコア 0 ～ 1 ポイント。
• 予想生存期間は > 3 か月でした。

• 適切な臓器機能のために、患者は次の検査指標を満たす必要があります。

  1. 過去 14 日間に顆粒球コロニー刺激因子を含まない好中球の絶対値 (ANC) ≥ 1.5x109/L。
  2. 過去 14 日間の輸血なしでは、血小板数は 100x109/L 以上でした。
  3. -過去14日間に輸血またはエリスロポエチンの使用がない場合、ヘモグロビン> 9g / dL;
  4. 総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）;たとえば、総ビリルビン > 1.5 × ULN であるが、直接ビリルビン ≤ ULN もグループに入ることが許可されている場合
  5. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN（肝転移のある患者はALTまたはAST≤5×ULNを許可します）。
  6. -血清クレアチニン≤1.5×ULNおよびクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式で計算）≥60ml;
  7. -凝固機能は良好で、国際標準比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）≤1.5倍のULNとして定義されます。
  8. 正常な甲状腺機能は、正常範囲内の甲状腺刺激ホルモン (TSH) として定義されます。 ベースライン TSH が正常範囲を超えている場合、合計 T3 (または FT3) および FT4 が正常範囲内にある被験者も登録できます。
  9. 心筋酵素スペクトルが正常範囲内である（研究者が総合的に臨床的意義がないと判断した場合、単純な検査値異常もグループに含めることができます）; (オプション)
• 出産可能年齢の女性患者の場合、最初の治験薬投与を受ける前（サイクル 1 の 1 日目）の 3 日以内に尿または血清妊娠検査を受け、結果が陰性である必要があります。 尿妊娠検査の結果が陰性であることが確認できない場合は、血液妊娠検査が必要です。 非出産年齢の女性は、閉経から少なくとも 1 年経過しているか、外科的不妊手術または子宮摘出術を受けていると定義されます。
• 妊娠の可能性がある場合、すべての患者（男性または女性）は、治験薬最終投与から120日後（または治験薬投与後180日）までの全治療期間中、年間避妊失敗率が1％未満の避妊法を使用する必要があります。最後の化学療法薬の投与）。

除外基準:

• 初回投与前5年以内に悪性胸膜中皮腫以外の悪性疾患（根治的皮膚基底細胞がん、皮膚扁平上皮がん、根治的上皮内がんを除く）と診断されている患者
• 現在、介入的臨床研究治療に参加している、または他の研究薬を受け取っているか、最初の投与前の4週間以内に研究機器を使用している;
• -次の治療法の以前の使用：抗PD-1、抗PD-L1または抗PD-L2薬、T細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137など）の別の刺激的または相乗的阻害のため薬;
• 最初の投与前 2 週間以内に、抗腫瘍適応症の独自の漢方薬または免疫調節薬（チモシン、インターフェロン、インターロイキンを含む、胸水の局所使用を制御する場合を除く）による全身療法を受けました。
• 全身治療（疾患緩和薬、グルココルチコイドまたは免疫抑制剤の使用など）を必要とする活動性の自己免疫疾患が、最初の投与前2年以内に発生した。 代替療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的グルココルチコイドなど）は、全身療法とは見なされません。
• 患者は、全身グルココルチコイド療法（経鼻、吸入、または他の局所グルココルチコイドを除く）または他の形態の免疫抑制療法を最初の投与前7日以内に受けている。

注: グルココルチコイド (10 mg/日以下のプレドニゾンまたは同等の薬物) の生理学的用量の使用は許可されています。

• 臨床的に制御不能な胸水・腹水がある（ドレナージを必要としない、またはドレナージを3日間停止しても胸水が著しく増加しない患者はグループに登録できます）
• -既知の同種臓器移植（角膜移植を除く）または同種造血幹細胞移植;
• -本研究でシンチリマブの有効成分または賦形剤にアレルギーがあることがわかっている人。
• 経口薬に影響を与える要因が複数ある患者（嚥下困難、消化管切除、慢性下痢、腸閉塞など）
• 症候性または制御不能な脳転移;
• -活動性喀血（少なくとも2.5mlまたは小さじ1/2の血液が一度に吐き出された） 最初の治験薬投与の3ヶ月前;
• イメージングは​​、研究者または放射線科医によって評価された大血管または出血傾向に浸潤/浸潤する腫瘍があることを示しました。
• -最初の治験薬投与前4週間以内に大手術（生検目的の手術を除く）を受けた、または治験期間中に大手術を受けることが予想される;
• 重度の未治癒の創傷潰瘍または骨折;
• -治験薬を最初に投与する前の48時間以内に軽度の手術が行われた（中心静脈カテーテル法を含む局所麻酔を必要とする外来/入院手術）;
• -アスピリン（> 325 mg /日）または血小板機能を10日間連続して阻害することが知られている他の非ステロイド性抗炎症薬を使用する（治験薬の最初の投与を受ける前の10日以内）現在または近い将来;
• 10日間連続して最大用量の経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤による現在または最近の治療（最初の治験薬を受ける前の10日以内）注：低用量抗凝固剤の予防的使用が許可されています：低用量ワルファリン（≤1mg / d) プロトロンビン時間の国際標準比 (INR) ≤ 1.5 を前提として、予防目的で許可されます。 低用量ヘパリン (≤ 12000 U/ed) または低用量アスピリン (≤ 100mg/d)。
• 遺伝性の出血傾向または凝固機能障害、または血栓症の病歴;
• -治療を開始する前に、介入によって引き起こされた毒性および/または合併症から完全に回復しなかった（つまり、レベル1以下またはベースラインに達した、疲労または脱毛を除く）;
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染歴（すなわち HIV1/2抗体陽性）
• -未治療の活動性B型肝炎（HBsAg陽性と定義され、検出されたHBV-DNAコピーの数は、研究センターの検査室の正常値の上限を超えています）。

注：以下の基準を満たす B 型肝炎患者もグループに登録できます。

1. 最初の投与前に、HBV ウイルス負荷は 1000 コピー/ml (200 IU/ml) 未満であり、患者は、ウイルスの再活性化を避けるために、治験薬治療期間全体で抗 HBV 治療を受ける必要があります。

2. 抗 HBc (+)、HBsAg (-)、抗 HBs (-)、および HBV ウイルス量 (-) の患者には、予防的な抗 HBV 療法を受ける必要はありません。 ただし、ウイルスの再活性化を注意深く監視する必要があります

   • 活動性のHCV感染者（HCV抗体陽性かつHCV-RNAの検出下限値以上）
   • 生ワクチンは、最初の投与（サイクル1、1日目）の30日以内に投与されます。

注: 季節性インフルエンザの不活化ウイルスワクチンは、初回投与の 30 日前までに接種できます。ただし、鼻腔内投与用の弱毒生インフルエンザワクチンを受け取ることは許可されていません..

• 妊娠中または授乳中の女性;

• 次のような重篤または制御不能な全身性疾患があります。

  1. 安静時心電図のリズム、伝導、または形態の重大な異常、および完全な左脚ブロック、第2度心臓ブロック、心室性不整脈または心房細動などの重篤で制御不能な症状。
  2. 不安定狭心症、うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会（NYHA）グレード2以上の慢性心不全;
  3. 心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、一過性脳虚血発作など、治療前6か月以内に発生した動脈血栓症、塞栓症、または虚血;
  4. 血圧コントロールが不十分です（収縮期血圧 > 140mmHg、拡張期血圧 > 90mmHg）。
  5. 最初の投与前の1年以内に、グルココルチコイド治療を必要とする非感染性肺炎の病歴があるか、現在臨床的に活動性の間質性肺疾患があります;
  6. 活動性肺結核;
  7. 全身治療を必要とする活動性または制御不能な感染;
  8. 臨床的に活発な憩室炎、腹部膿瘍、胃腸閉塞。
  9. 肝硬変、非代償性肝疾患、急性または慢性活動性肝炎などの肝疾患;
  10. コントロール不良の糖尿病 (空腹時血糖 (FBG) > 10mmol/L);
  11. 尿タンパクが + + 以上で、24 時間尿タンパク量が 1.0g を超えることが確認された患者。
  12. 精神疾患をお持ちで治療にご協力いただけない方
• 治験責任医師の裁量により、患者の安全性を損なう、または患者の治験の完了に影響を与える重篤な併発疾患を有する患者がいます。研究者は、他にも潜在的なリスクがあり、この研究への参加には適していないと考えています。