Sintilimabe de Primeira Linha Combinado com Anlotinibe e Quimioterapia Dupla de Platina no Mesotelioma Pleural Maligno

Critério de inclusão:

• Assine o consentimento informado por escrito antes de implementar quaisquer procedimentos relacionados ao estudo;
• Idade ≥ 18 anos.
• Mesotelioma pleural maligno irressecável ou inoperável confirmado histologicamente ou localmente avançado (estágio IIIB), recorrente ou metastático (estágio IV).
• De acordo com a versão modificada dos critérios de avaliação para a eficácia do tumor sólido (mRECIST1.1), os pacientes têm pelo menos uma lesão de imagem que pode ser medida;
• Os pacientes não receberam nenhuma terapia antitumoral sistêmica para doenças avançadas/metastáticas no passado. Pacientes que receberam anteriormente quimioterapia adjuvante/neoadjuvante contendo platina, ou radioterapia radical e quimioterapia para doenças avançadas, como o intervalo entre a progressão da doença ou recorrência e o final do último tratamento quimioterápico de pelo menos 6 meses, podem ser inscritos neste estudo.

• Pacientes com metástase cerebral assintomáticos ou estáveis ​​após tratamento local podem ser incluídos neste estudo, desde que atendam às seguintes condições:

  1. Existem lesões mensuráveis ​​fora do sistema nervoso central.
  2. Sem sintomas do sistema nervoso central ou sem agravamento dentro de pelo menos 2 semanas.
  3. Aqueles que não precisam de terapia com glicocorticóides ou interrompem a terapia com glicocorticóides dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• Os pacientes podem receber radioterapia paliativa, mas o fim da radioterapia ocorre 7 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo.
• pontuação ECOG 0-1 pontos;
• O tempo de sobrevida esperado era > 3 meses,

• Para uma função orgânica adequada, os pacientes precisam atender aos seguintes índices laboratoriais:

  1. o valor absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x109/L sem fator estimulante de colônia de granulócitos nos últimos 14 dias.
  2. nos últimos 14 dias sem transfusão de sangue, a contagem de plaquetas foi ≥ 100x109/L.
  3. na ausência de transfusão sanguínea ou uso de eritropoietina nos últimos 14 dias, hemoglobina > 9g/dL;
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior normal (LSN); por exemplo, se bilirrubina total > 1,5 × LSN, mas bilirrubina direta ≤ LSN também pode entrar no grupo
  5. aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (pacientes com metástase hepática permitem ALT ou AST ≤ 5 × LSN).
  6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60ml;
  7. A função de coagulação é boa, definida como relação padronizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN;
  8. A função normal da tireoide é definida como hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro da faixa normal. Se o TSH basal estiver além da faixa normal, os indivíduos com T3 total (ou FT3) e FT4 dentro da faixa normal também podem ser inscritos.
  9. O espectro de enzimas miocárdicas está dentro da faixa normal (se os pesquisadores julgarem de forma abrangente que não há significância clínica de anormalidades laboratoriais simples, também podem ser incluídos no grupo); (opcional)
• Para pacientes do sexo feminino em idade fértil, elas devem ser submetidas a um teste de gravidez de urina ou soro dentro de 3 dias antes de receber a primeira administração do medicamento do estudo (dia 1 do ciclo 1) e os resultados serão negativos. Se os resultados do teste de gravidez de urina não puderem ser confirmados como negativos, é necessário um teste de gravidez de sangue. Mulheres em idade não fértil são definidas como pelo menos 1 ano após a menopausa ou foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia.
• Se houver risco de gravidez, todos os pacientes (homens ou mulheres) devem usar contracepção com uma taxa de falha anual inferior a 1% durante todo o período de tratamento até 120 dias após a última administração do medicamento do estudo (ou 180 dias após a última administração do medicamento quimioterápico).

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de outras doenças malignas que não mesotelioma pleural maligno (excluindo carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma espinocelular da pele e/ou ressecção radical de carcinoma in situ) dentro de 5 anos antes da primeira administração
• Atualmente participando de tratamento de pesquisa clínica intervencionista, ou recebendo outros medicamentos de pesquisa ou usando instrumentos de pesquisa dentro de 4 semanas antes da primeira administração;
• Uso prévio dos seguintes tratamentos: drogas anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, para outra estimulação ou inibição sinérgica de receptores de células T (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137) medicamento;
• Dentro de 2 semanas antes da primeira administração, eles receberam terapia sistêmica sistêmica com indicações antitumorais de medicamentos chineses proprietários ou drogas imunomoduladoras (incluindo timosina, interferon, interleucina, exceto para controlar o uso local de derrame pleural)
• Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (como o uso de medicamentos para alívio da doença, glicocorticóides ou imunossupressores) ocorreram dentro de 2 anos antes da primeira administração. A terapia alternativa (como tiroxina, insulina ou glicocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada terapia sistêmica.
• Os pacientes recebem terapia sistêmica com glicocorticóides (excluindo glicocorticóides nasais, inalatórios ou outros glicocorticóides tópicos) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira administração.

Nota: É permitido o uso de doses fisiológicas de glicocorticoides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalentes);

• Há derrame pleural/ascite clinicamente incontrolável (podem ser incluídos no grupo pacientes que não necessitem de drenagem ou interrompam a drenagem por 3 dias sem aumento significativo do derrame)
• Transplante alogênico de órgão conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
• Aqueles que são conhecidos por serem alérgicos aos ingredientes ativos ou excipientes do Sintilimab neste estudo.
• Pacientes com múltiplos fatores que afetam drogas orais (como incapacidade de engolir, ressecção gastrointestinal, diarreia crônica e obstrução intestinal, etc.)
• Metástase cerebral sintomática ou descontrolada;
• Hemoptise ativa (pelo menos 2,5 ml ou 1/2 colher de chá de sangue foi cuspido de cada vez) 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo;
• Os exames de imagem mostraram que havia tumores invadindo/infiltrando grandes vasos sanguíneos ou tendência a sangramentos avaliados por pesquisadores ou radiologistas;
• Recebeu cirurgia de grande porte (exceto para cirurgia para fins de biópsia) dentro de 4 semanas antes da administração do primeiro medicamento do estudo, ou espera-se que seja submetido a cirurgia de grande porte durante o período do estudo;
• Úlceras ou fraturas graves não cicatrizadas;
• Uma pequena cirurgia foi realizada dentro de 48 horas antes de receber o medicamento do estudo pela primeira vez (cirurgia ambulatorial/internação que requer anestesia local, incluindo cateterismo venoso central);
• Usar aspirina (>325 mg/dia) ou outros anti-inflamatórios não esteróides que são conhecidos por inibir a função plaquetária por 10 dias consecutivos (dentro de 10 dias antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo) no presente ou no futuro próximo;
• Tratamento atual ou recente com anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos por 10 dias consecutivos (dentro de 10 dias antes de receber o primeiro medicamento do estudo) d) é permitido para fins preventivos com base na premissa de que a razão padronizada internacional do tempo de protrombina (INR) ≤ 1,5. Heparina em baixa dose (≤ 12.000 U/e d) ou aspirina em baixa dose (≤ 100mg/d).
• Tendência hereditária de sangramento ou disfunção da coagulação, ou história de trombose;
• Não se recuperou totalmente da toxicidade e/ou complicações causadas por qualquer intervenção (ou seja, ≤ nível 1 ou atingiu a linha de base, excluindo fadiga ou perda de cabelo) antes de iniciar o tratamento;
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (i.e. HIV 1/2 anticorpo positivo)
• Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo e o número de cópias HBV-DNA detectadas é maior que o limite superior do valor normal do laboratório no centro de pesquisa).

Nota: indivíduos com hepatite B que atendam aos seguintes critérios também podem ser incluídos no grupo:

1. Antes da primeira administração, a carga viral do HBV é inferior a 1.000 cópias/ml (200 UI/ml) e os pacientes devem receber tratamento anti-HBV durante todo o período de tratamento com o medicamento do estudo para evitar a reativação viral;

2. Para pacientes com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carga viral HBV (-), não há necessidade de receber terapia anti-HBV preventiva. No entanto, o vírus precisa ser monitorado de perto para reativação

   • Indivíduos com infecção ativa por HCV (anticorpo positivo para HCV e nível de HCV-RNA superior ao limite inferior de detecção)
   • A vacina viva é administrada 30 dias antes da primeira administração (ciclo 1, dia 1).

Nota: É permitido receber vacina de vírus inativado para influenza sazonal até 30 dias antes da primeira administração; no entanto, não é permitido receber vacina viva atenuada contra influenza para administração intranasal.

• Mulheres grávidas ou lactantes;

• Existem doenças sistêmicas graves ou incontroláveis, como

  1. anormalidades significativas no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma de repouso e sintomas graves e incontroláveis, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau, arritmia ventricular ou fibrilação atrial.
  2. angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crônica com grau ≥ 2 da New York Heart Association (NYHA);
  3. qualquer trombose arterial, embolia ou isquemia ocorreu dentro de 6 meses antes do tratamento, como infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório;
  4. O controle da pressão arterial não é satisfatório (pressão arterial sistólica > 140mmHg, pressão arterial diastólica > 90mmHg).
  5. dentro de 1 ano antes da primeira administração, há uma história de pneumonia não infecciosa que requer tratamento com glicocorticoide, ou atualmente há doença pulmonar intersticial clinicamente ativa;
  6. tuberculose pulmonar ativa;
  7. infecções ativas ou descontroladas que requerem tratamento sistêmico;
  8. diverticulite clinicamente ativa, abscesso abdominal, obstrução gastrointestinal.
  9. doenças hepáticas, como cirrose hepática, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crônica;
  10. diabetes mal controlado (glicemia de jejum (GJ) > 10mmol/L);
  11. pacientes com proteína urinária ≥ + + e quantidade confirmada de proteína urinária de 24 horas > 1,0g;
  12. pacientes com transtornos mentais e incapazes de cooperar com o tratamento
• A critério do investigador, existem pacientes com doença grave concomitante que comprometa a segurança do paciente ou afete a conclusão do estudo pelo paciente; O investigador acredita que existem outros riscos potenciais e não é adequado para participar desta pesquisa.