Førstelinje Sintilimab kombinert med Anlotinib og Platinum Doublet kjemoterapi ved ondartet pleural mesothelioma

Inklusjonskriterier:

• Signer skriftlig informert samtykke før du implementerer noen prøverelaterte prosedyrer;
• Alder ≥ 18 år gammel.
• Histologisk bekreftet, inoperabel eller inoperabel eller lokalt avansert (IIIB-stadium), tilbakevendende eller metastatisk (IV-stadium) malignt pleuralt mesotheliom.
• I henhold til den modifiserte versjonen av evalueringskriteriene for effekten av solid svulst (mRECIST1.1), kan pasienter ha minst én bildediagnostisk lesjon måles;
• Pasienter har ikke mottatt noen systemisk antitumorbehandling for avanserte/metastatiske sykdommer tidligere. Pasienter som tidligere har mottatt platinaholdig adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi, eller radikal strålebehandling og kjemoterapi for avanserte sykdommer, slik som intervallet mellom sykdomsprogresjon eller tilbakefall og slutten av siste kjemoterapeutisk medikamentell behandling i minst 6 måneder, tillates registrert I denne studien.

• Pasienter med hjernemetastaser som er asymptomatiske eller stabile etter lokal behandling kan inkluderes i denne studien, så lenge de oppfyller følgende betingelser:

  1. Det er målbare lesjoner utenfor sentralnervesystemet.
  2. Ingen symptomer på sentralnervesystemet eller ingen forverring innen minst 2 uker.
  3. De som ikke trenger glukokortikoidbehandling eller slutter med glukokortikoidbehandling innen 7 dager før første studielegemiddeladministrasjon.
• Pasienter har tillatelse til å motta palliativ strålebehandling, men slutten av strålebehandling er innen 7 dager før administrering av det første studiemedikamentet.
• ECOG score 0-1 poeng;
• Forventet overlevelsestid var > 3 måneder,

• For tilstrekkelig organfunksjon må pasientene oppfylle følgende laboratorieindekser:

  1. den absolutte verdien av nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5x109/L uten granulocyttkolonistimulerende faktor de siste 14 dagene.
  2. i de siste 14 dagene uten blodoverføring var blodplateantallet ≥ 100x109/L.
  3. i fravær av blodoverføring eller bruk av erytropoietin de siste 14 dagene, hemoglobin > 9g/dL;
  4. Total bilirubin ≤ 1,5 × normal øvre grense (ULN); for eksempel hvis total bilirubin > 1,5 × ULN, men direkte bilirubin ≤ ULN også tillates å gå inn i gruppen
  5. aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (pasienter med levermetastaser tillater ALT eller ASAT ≤ 5 × ULN).
  6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 60 ml;
  7. Koagulasjonsfunksjonen er god, definert som internasjonal standardisert ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 ganger ULN;
  8. Normal skjoldbruskkjertelfunksjon er definert som thyreoideastimulerende hormon (TSH) innenfor normalområdet. Hvis baseline-TSH er utenfor normalområdet, kan forsøkspersoner med totalt T3 (eller FT3) og FT4 innenfor normalområdet også registreres.
  9. Myokardenzymspekteret er innenfor normalområdet (hvis forskerne uttømmende vurderer at det ikke er noen klinisk betydning av enkle laboratorieavvik kan også inkluderes i gruppen); (valgfri)
• For kvinnelige pasienter i fertil alder bør de gjennomgå en urin- eller serumgraviditetstest innen 3 dager før de får den første studiemedikamentadministrasjonen (dag 1 i syklus 1), og resultatene være negative. Hvis resultatene av uringraviditetstesten ikke kan bekreftes som negative, er det nødvendig med en graviditetstest i blodet. Kvinner i ikke-fertil alder er definert som minst 1 år etter overgangsalderen eller har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi.
• Hvis det er risiko for graviditet, må alle pasienter (mann eller kvinne) bruke prevensjon med en årlig sviktfrekvens på mindre enn 1 % i løpet av hele behandlingsperioden inntil 120 dager etter siste studielegemiddeladministrering (eller 180 dager etter at siste administrasjon av kjemoterapimedisin).

Ekskluderingskriterier:

• Diagnostisering av andre ondartede sykdommer enn ondartet pleural mesothelioma (unntatt radikalt hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden og/eller radikal reseksjon av karsinom in situ) innen 5 år før første administrasjon
• Deltar for tiden i intervensjonell klinisk forskningsbehandling, eller mottar andre forskningsmedisiner eller bruker forskningsinstrumenter innen 4 uker før første administrasjon;
• Tidligere bruk av følgende behandlinger: anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 legemidler, for en annen stimulerende eller synergistisk hemming av T-cellereseptorer (for eksempel CTLA-4, OX-40, CD137) legemiddel;
• Innen 2 uker før den første administrasjonen fikk de systemisk systemisk terapi med antitumor-indikasjoner av proprietær kinesisk medisin eller immunmodulerende legemidler (inkludert tymosin, interferon, interleukin, bortsett fra for å kontrollere lokal bruk av pleural effusjon)
• Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling (som bruk av sykdomslindrende legemidler, glukokortikoider eller immunsuppressiva) oppstod innen 2 år før første administrasjon. Alternativ behandling (som tyroksin, insulin eller fysiologiske glukokortikoider for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som systemisk behandling.
• Pasientene får systemisk glukokortikoidbehandling (unntatt nasale, inhalerte eller andre topiske glukokortikoider) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første administrasjon.

Merk: Bruk av fysiologiske doser av glukokortikoider (≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende legemidler) er tillatt;

• Det er klinisk ukontrollerbar pleural effusjon / ascites (pasienter som ikke trenger drenering eller stopper drenering i 3 dager uten signifikant økning i effusjon kan inkluderes i gruppen)
• Kjent allogen organtransplantasjon (unntatt hornhinnetransplantasjon) eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
• De som er kjent for å være allergiske mot de aktive ingrediensene eller hjelpestoffene i Sintilimab i denne studien.
• Pasienter med flere faktorer som påvirker orale legemidler (som manglende evne til å svelge, gastrointestinal reseksjon, kronisk diaré og intestinal obstruksjon, etc.)
• Symptomatisk eller ukontrollert hjernemetastase;
• Aktiv hemoptyse (minst 2,5 ml eller 1/2 ts blod ble spyttet ut om gangen) 3 måneder før den første studiemedikamentadministrasjonen;
• Bildediagnostikk viste at det var svulster som invaderte / infiltrerte store blodårer eller blødningstendenser vurdert av forskere eller radiologer;
• Mottok større kirurgi (bortsett fra kirurgi for biopsiformål) innen 4 uker før første studiemedisinadministrasjon, eller forventes å gjennomgå større kirurgi i løpet av studieperioden;
• Alvorlige uhelte sår eller brudd;
• Mindre kirurgi ble utført innen 48 timer før første mottak av studiemedikamentet (poliklinisk / stasjonær kirurgi som krever lokalbedøvelse, inkludert sentral venøs kateterisering);
• Bruk aspirin (>325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler som er kjent for å hemme blodplatefunksjonen i 10 påfølgende dager (innen 10 dager før du mottar den første dosen av studiemedikamentet) nå eller i nær fremtid;
• Nåværende eller nylig behandling med fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler i 10 påfølgende dager (innen 10 dager før første studiemedisin) Merk: Profylaktisk bruk av lavdose antikoagulantia er tillatt: lavdose warfarin (≤ 1mg/ d) er tillatt for forebyggende formål på den forutsetning at det internasjonale standardiserte forholdet mellom protrombintid (INR) ≤ 1,5. Lavdose heparin (≤ 12000 U/e d) eller lavdose aspirin (≤ 100 mg/d).
• Arvelig blødningstendens eller koagulasjonsdysfunksjon, eller historie med trombose;
• Ble ikke helt frisk fra toksisitet og/eller komplikasjoner forårsaket av noen intervensjon (dvs. ≤ nivå 1 eller nådde baseline, unntatt tretthet eller hårtap) før behandlingen startet;
• Kjent human immunsviktvirus (HIV) infeksjonshistorie (dvs. HIV 1/2 antistoff positiv)
• Ubehandlet aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv og antall HBV-DNA-kopier påvist er større enn øvre grense for normalverdien til laboratoriet i forskningssenteret).

Merk: personer med hepatitt B som oppfyller følgende kriterier kan også registreres i gruppen:

1. Før første administrering er HBV-virusmengden mindre enn 1000 kopier/ml (200 IE/ml), og pasientene bør motta anti-HBV-behandling under hele studiemedikamentbehandlingsperioden for å unngå viral reaktivering;

2. For pasienter med anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) og HBV viral belastning (-), er det ikke nødvendig å motta forebyggende anti-HBV-behandling. Viruset må imidlertid overvåkes nøye for reaktivering

   • Aktive HCV-infeksjonspersoner (HCV-antistoffpositive og HCV-RNA-nivå høyere enn den nedre deteksjonsgrensen)
   • Levende vaksine gis innen 30 dager før første administrasjon (syklus 1, dag 1).

Merk: Det er tillatt å motta inaktivert virusvaksine for sesonginfluensa innen 30 dager før første administrasjon; det er imidlertid ikke tillatt å motta levende svekket influensavaksine for intranasal administrering.

• Gravide eller ammende kvinner;

• Det er noen alvorlige eller ukontrollerbare systemiske sykdommer, som f.eks

  1. betydelige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-elektrokardiogram og alvorlige og ukontrollerbare symptomer, som fullstendig venstre grenblokk, andregrads hjerteblokk, ventrikkelarytmi eller atrieflimmer.
  2. ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt, kronisk hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) grad ≥ 2;
  3. enhver arteriell trombose, emboli eller iskemi oppstod innen 6 måneder før behandling, slik som hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep;
  4. Blodtrykkskontrollen er ikke tilfredsstillende (systolisk blodtrykk > 140 mmHg, diastolisk blodtrykk > 90 mmHg).
  5. innen 1 år før første administrasjon, er det en historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krever glukokortikoidbehandling, eller for tiden er det klinisk aktiv interstitiell lungesykdom;
  6. aktiv lungetuberkulose;
  7. aktive eller ukontrollerte infeksjoner som krever systemisk behandling;
  8. klinisk aktiv divertikulitt, abdominal abscess, gastrointestinal obstruksjon.
  9. leversykdommer slik som levercirrhose, dekompensert leversykdom, akutt eller kronisk aktiv hepatitt;
  10. dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L);
  11. pasienter med urinprotein ≥ + + og bekreftet 24-timers urinproteinmengde > 1,0 g;
  12. pasienter med psykiske lidelser og ute av stand til å samarbeide med behandling
• Etter etterforskerens skjønn er det pasienter med alvorlig samtidig sykdom som kompromitterer pasientsikkerheten eller påvirker pasientens fullføring av studien; Etterforskeren mener at det er andre potensielle risikoer og er ikke egnet for deltakelse i denne forskningen.