Sintilimab de primera línea combinado con anlotinib y quimioterapia doble con platino en el mesotelioma pleural maligno

Criterios de inclusión:

• Firmar el consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo;
• Edad ≥ 18 años.
• Mesotelioma pleural maligno confirmado histológicamente, irresecable o inoperable o localmente avanzado (etapa IIIB), recurrente o metastásico (etapa IV).
• De acuerdo con la versión modificada de los criterios de evaluación de la eficacia del tumor sólido (mRECIST1.1), los pacientes tienen al menos una lesión por imagen que se puede medir;
• Los pacientes no han recibido ninguna terapia antitumoral sistémica para enfermedades avanzadas/metastásicas en el pasado. Se permite la inscripción de pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia adyuvante/neoadyuvante con platino, o radioterapia radical y quimioterapia para enfermedades avanzadas, como el intervalo entre la progresión de la enfermedad o la recurrencia y el final del último tratamiento con medicamentos quimioterapéuticos de al menos 6 meses. en este estudio.

• Se permite la inclusión en este estudio de pacientes con metástasis cerebrales que estén asintomáticos o estables después del tratamiento local, siempre que cumplan las siguientes condiciones:

  1. Hay lesiones medibles fuera del sistema nervioso central.
  2. Sin síntomas del sistema nervioso central o sin agravamiento en al menos 2 semanas.
  3. Aquellos que no necesitan terapia con glucocorticoides o suspenden la terapia con glucocorticoides dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Los pacientes pueden recibir radioterapia paliativa, pero el final de la radioterapia es dentro de los 7 días anteriores a la administración del primer fármaco del estudio.
• Puntuación ECOG 0-1 puntos;
• El tiempo de supervivencia esperado fue > 3 meses,

• Para una función adecuada de los órganos, los pacientes deben cumplir con los siguientes índices de laboratorio:

  1. el valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/L sin factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.
  2. en los últimos 14 días sin transfusión de sangre, el recuento de plaquetas fue ≥ 100x109/L.
  3. en ausencia de transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días, hemoglobina > 9 g/dL;
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); por ejemplo, si la bilirrubina total > 1,5 × ULN pero la bilirrubina directa ≤ ULN también puede ingresar al grupo
  5. aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (los pacientes con metástasis hepáticas permiten ALT o AST ≤ 5 × ULN).
  6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml;
  7. La función de coagulación es buena, definida como razón estandarizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el ULN;
  8. La función tiroidea normal se define como la hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH inicial está más allá del rango normal, también se pueden inscribir sujetos con T3 total (o FT3) y FT4 dentro del rango normal.
  9. El espectro de enzimas miocárdicas está dentro del rango normal (si los investigadores juzgan exhaustivamente que no hay importancia clínica de anomalías de laboratorio simples, también se pueden incluir en el grupo); (opcional)
• Para las pacientes en edad fértil, deben someterse a una prueba de embarazo en orina o suero dentro de los 3 días antes de recibir la primera administración del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1) y los resultados deben ser negativos. Si los resultados de la prueba de embarazo en orina no se pueden confirmar como negativos, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad no fértil se definen como al menos 1 año después de la menopausia o se han sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía.
• Si existe riesgo de embarazo, todos los pacientes (hombres o mujeres) deben usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla anual de menos del 1 % durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última administración del fármaco del estudio (o 180 días después de la administración). última administración del fármaco de quimioterapia).

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de enfermedades malignas distintas del mesotelioma pleural maligno (excluido el carcinoma radical de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o la resección radical del carcinoma in situ) dentro de los 5 años anteriores a la primera administración
• Participar actualmente en un tratamiento de investigación clínica intervencionista, o recibir otros medicamentos de investigación o usar instrumentos de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración;
• Uso previo de los siguientes tratamientos: fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, para otra inhibición estimulante o sinérgica de los receptores de células T (por ejemplo, CTLA-4, OX-40, CD137) droga;
• Dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración, recibieron terapia sistémica sistémica con indicaciones antitumorales de medicina china patentada o fármacos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferón, interleucina, excepto para controlar el uso local del derrame pleural)
• Se produjeron enfermedades autoinmunes activas que requirieron tratamiento sistémico (como el uso de medicamentos que alivian la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera administración. La terapia alternativa (como tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera terapia sistémica.
• Los pacientes reciben terapia con glucocorticoides sistémicos (excluyendo glucocorticoides nasales, inhalados u otros glucocorticoides tópicos) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera administración.

Nota: Se permite el uso de dosis fisiológicas de glucocorticoides (≤10 mg/día de prednisona o fármacos equivalentes);

• Hay derrame pleural/ascitis clínicamente incontrolable (los pacientes que no necesitan drenaje o suspenden el drenaje durante 3 días sin un aumento significativo del derrame pueden incluirse en el grupo)
• Trasplante alogénico de órganos conocido (excepto trasplante de córnea) o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas;
• Aquellos que se sabe que son alérgicos a los ingredientes activos o excipientes de Sintilimab en este estudio.
• Pacientes con múltiples factores que afectan a los fármacos orales (como incapacidad para tragar, resección gastrointestinal, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.)
• Metástasis cerebral sintomática o no controlada;
• Hemoptisis activa (se escupieron al menos 2,5 ml o 1/2 cucharadita de sangre a la vez) 3 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio;
• Las imágenes mostraron que había tumores que invadían/infiltraban vasos sanguíneos grandes o tendencia al sangrado evaluados por investigadores o radiólogos;
• Se sometió a una cirugía mayor (excepto la cirugía con fines de biopsia) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, o se espera que se someta a una cirugía mayor durante el período del estudio;
• Úlceras o fracturas severas de heridas no curadas;
• La cirugía menor se realizó dentro de las 48 horas antes de recibir por primera vez el fármaco del estudio (cirugía ambulatoria / hospitalaria que requirió anestesia local, incluido el cateterismo venoso central);
• Usar aspirina (>325 mg/día) u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos que se sabe que inhiben la función plaquetaria durante 10 días consecutivos (dentro de los 10 días antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio) en la actualidad o en un futuro próximo;
• Tratamiento actual o reciente con anticoagulantes orales o parenterales en dosis completa o agentes trombolíticos durante 10 días consecutivos (dentro de los 10 días antes de recibir el primer fármaco del estudio) Nota: Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes en dosis bajas: warfarina en dosis bajas (≤ 1 mg/ d) se permite con fines preventivos bajo la premisa de que el índice internacional estandarizado de tiempo de protrombina (INR) ≤ 1,5. Heparina en dosis bajas (≤ 12000 U/e d) o aspirina en dosis bajas (≤ 100 mg/d).
• Tendencia hereditaria al sangrado o disfunción de la coagulación, o antecedentes de trombosis;
• No se recuperó por completo de la toxicidad y/o las complicaciones causadas por cualquier intervención (es decir, ≤ nivel 1 o alcanzó la línea de base, excluyendo fatiga o pérdida de cabello) antes de comenzar el tratamiento;
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, VIH 1/2 anticuerpo positivo)
• Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo y el número de copias de ADN-VHB detectadas es mayor que el límite superior del valor normal del laboratorio en el centro de investigación).

Nota: los sujetos con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios también pueden inscribirse en el grupo:

1. Antes de la primera administración, la carga viral del VHB es inferior a 1000 copias/ml (200 UI/ml), y los pacientes deben recibir tratamiento anti-VHB durante todo el período de tratamiento con el fármaco del estudio para evitar la reactivación viral;

2. Para pacientes con carga viral anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y VHB (-), no es necesario recibir terapia anti-VHB preventiva. Sin embargo, el virus debe ser monitoreado de cerca para la reactivación.

   • Sujetos con infección VHC activa (anticuerpos VHC positivos y nivel de ARN-VHC superior al límite inferior de detección)
   • La vacuna viva se administra dentro de los 30 días anteriores a la primera administración (ciclo 1, día 1).

Nota: Se permite recibir vacuna de virus inactivado para influenza estacional dentro de los 30 días anteriores a la primera administración; sin embargo, no está permitido recibir vacuna viva atenuada contra la influenza para administración intranasal.

• Mujeres embarazadas o lactantes;

• Existen enfermedades sistémicas graves o incontrolables, como

  1. anomalías significativas en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma en reposo y síntomas graves e incontrolables, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado, arritmia ventricular o fibrilación auricular.
  2. angina de pecho inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca crónica con grado ≥ 2 de la New York Heart Association (NYHA);
  3. cualquier trombosis, embolia o isquemia arterial ocurrida dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento, como infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
  4. El control de la presión arterial no es satisfactorio (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg).
  5. dentro de 1 año antes de la primera administración, hay antecedentes de neumonía no infecciosa que requiere tratamiento con glucocorticoides, o actualmente hay enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;
  6. tuberculosis pulmonar activa;
  7. infecciones activas o no controladas que requieren tratamiento sistémico;
  8. diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal.
  9. enfermedades hepáticas tales como cirrosis hepática, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;
  10. diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas (FBG) > 10mmol/L);
  11. pacientes con proteína urinaria ≥ ++ y cantidad confirmada de proteína urinaria de 24 horas > 1,0 g;
  12. pacientes con trastornos mentales e incapaces de cooperar con el tratamiento
• A criterio del investigador, hay pacientes con enfermedades concomitantes graves que comprometen la seguridad del paciente o afectan la finalización del estudio por parte del paciente; El investigador cree que existen otros riesgos potenciales y no es apto para participar en esta investigación.